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1、2022产科抗磷脂综合征相关临床（全文）摘要产科抗磷脂综合征（OAPS）是导致病理妊娠的原因之一。产科临床工作中对非典型OAPS的诊断标准和治疗策略存在较大的争议，一定程度上存在对该类疾病的过度诊断和治疗。本文将结合既往文献对非典型OAPS的诊断标准进行分析，对传统意义上血清学阴性的OAPS患者非典型抗磷脂抗体检测的临床意义进行介绍，并简要总结对难治性OAPS的治疗进展。反复发生自然流产、早发重度子痫前期等不良妊娠结局的孕妇，是产科医师临床处理的棘手问题。近年来，随着产科抗磷脂综合征（ObStetriCantiphospholipidsyndrome,OAPS）概念的普及,拓展了产科临床医师对
2、反复发生不良妊娠结局的孕妇病因方面的认识。诚然，已经有大量的数据支持，对于OAPS患者进行标准化的治疗，可以显著改善其妊娠结局1,但是由于OAPS诊断标准严格，在实际临床工作中，真正能够诊断OAPS的孕妇仅占很小一部分。在这种背景下，非典型OAPS的诊断大量出现于临床实践中，而事实上，参照中华医学会围产医学分会2020年发布的产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识2,临床工作中对非典型OAPS也存在过度诊断的情况。这一方面要求临床工作中规范使用非典型OAPS的诊断，以保证孕妇得到合理的而不是过度的治疗,另一方面也引发了我们对非典型OAPS诊断标准的再探讨。本文将结合文献对非典型OAPS的诊断标准进
3、行分析，对传统意义上血清学阴性的OAPS患者非典型抗磷脂抗体（antiphospholipidantibodies,aPL）检测的临床意义进行介绍，并简要总结难治性OAPS的治疗进展。一、对现行非典型OAPS诊断标准的探讨（一）现行OAPS及非典型OAPS的诊断标准1 .OAPS的诊断标准：目前广泛使用的OAPS诊断标准为2006年修订的悉尼标准3,中华医学会围产医学分会2020年发布的产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识2采用了同样的诊断标准，即必须同时具备至少1项临床标准和至少1项实验室检查标准。临床标准：（1）孕10周及以后发生过1次或1次以上不能解释的胎死宫内，超声或外观检查未发现胎儿形
4、态学结构异常；（2）孕34周之前因子痫或重度子痫前期或严重的胎盘功能不全（包括胎心监护提示胎儿低氧血症、脐动脉多普勒检测发现舒张末期血流缺失、羊水过少、出生体重在同胎龄平均体重的第10百分位数以下）所致1次或1次以上的胎儿形态学结构未见异常的早产；（3）孕10周以前发生连续3次或3次以上不能解释的自发性流产，必须排除遗传（无夫妇及胚胎染色体异常证据）、解剖结构和内分泌等因素异常。实验室检查标准：（1）血浆中狼疮抗凝物（lupusanticoagulant,LA）2次检测均阳性，检测时间间隔12周。（2）采用酶联免疫吸附法（enzyme-linkedimmunosorbentassayzELIS
5、A）检测到血清中的中高滴度IgG或IgM型抗心磷脂抗体（anticardiolipinantibody,aCLIgG型aCL40GPL（1GPL即1gml纯化的IgG型aCL结合抗原的活性），IgM型aCL40MPL（1MPL即lgml纯化的IgM型aCL结合抗原的活性），或滴度第99百分位数;至少间隔12周发现2次。（3）用EUSA法检测到血清中的中高滴度IgG/IgM型抗2糖蛋白I抗体（anti-2glycoproteinIantibody,anti-2GPIAb）z滴度第99百分位数，至少间隔12周发现2次。2 .非典型OAPS的诊断标准：具有OAPS中的临床表现与不典型的实验室检直2次
6、aPL阳性但检测时间间隔40GPLMPL,即第99百分位数以上)相比，血栓事件和不良妊娠结局的发生率无显著差异，提出，在真实世界中，低aPL滴度不应该被排除在OAPS的诊断之外。Gardiner等5对193例aPL阳性的孕妇进行分析，认为低滴度的anti-2GPIAb与血栓性事件发生无明显相关性，但会增加不良妊娠结局的风险，应该将低aPL滴度(第95-99百分位数)纳入OAPS的诊断标准。Cohn等6以及Boffa等7的研究同样认为，OAPS不适宜采用与血栓性抗磷脂综合征(antiphospholipidsyndrome,APS)同样的实验室诊断标准，应该将低滴度(第95百分位数)aPL阳性纳
7、入OAPS的诊断标准。来自欧洲的一项大规模观察性研究8对经过严格筛选之后的1640例OAPS及非典型OAPS患者的妊娠结局进行了比较其中IOoo例为OAPS,640例为非典型OAPS;OAPS组中77.0%(770/1000)及非典型OAPS组中76.1%(487/640)的患者接受了类似的治疗，OAPS组和非典型OAPS组分别有44.8%(448/1000)和48.1%(308/640)的患者妊娠前开始接受小剂量阿司匹林(lowdoseaspirin,LDA)治疗，并且妊娠期预防性使用低分子肝素；两组的活产率近似,分别为85.0%(381/448)和89.6%(276/308由此提出，虽然O
8、APS和非典型OAPS患者的临床表现和实验室指标存在差异，但经过治疗后，母儿结局近似，推荐对非典型OAPS患者采取与OAPS患者一致的治疗方案。回顾2006年悉尼标准3制定时所参考的临床研究，实际上很多研究将较低aPL滴度(第95-99百分位数)纳入了研究标准。因此，部分学者提出，悉尼标准的设定是为了开展针对APS的多中心研究和临床试验,而不是为了临床实践,建议对非典型OAPS的标准进行重新界定，将低aPL滴度的非典型OAPS患者纳入OAPS管理4-8Jo(三)仅具备OAPS界定的不良妊娠史的孕妇是否应归为非典型OAPS?在产科临床工作中，对非典型OAPS存在一定程度的过度诊断。对存在反复流产
9、、早发重度子痫前期等不良妊娠史的孕妇，甚或是仅有生化妊娠史的孕妇，即使其aPL阴性，仍被诊断为非典型OAPS且在后续妊娠中进行相应治疗。实际上，应该认识到，导致不良妊娠结局的潜在影响因素很多，进行泛化的非典型OAPS诊断并不会使产妇获益，反而增加了妊娠期药物暴露所带来的风险。Bouvier等9对4801例具备C)APS相关临床指标的妇女进行了前瞻性aPL筛查及凝血因子基因突变筛查,在4649例完成检测的人群中,517例aPL持续高滴度阳性279例存在单纯的凝血因子基因突变纳入OAPS组,根据纳入研究的时间，按1：1比例纳入796例aPL阴性的孕妇为对照组。OAPS组在非妊娠期即开始预防性使用L
10、DA治疗（Ioomg/d）,妊娠后，在LDA治疗的基础上加用低分子肝素（依诺肝素，4000Ud）直至分娩前。对照组不进行任何预防性治疗。纳入观察的1313例妇女中,1304例再次妊娠,其中OAPS组513例，对照组791例，结果发现,OAPS组与对照组比较，早期早产（分别为12.3%和5.9%重度子痫前期（分别为10.3%和3.7%早发子痫前期（分别为9.8%和2.6%子痫（分别为3.1%和1.4%）、溶血、肝酶升高和低血小板计数综合征（hemolysis,elebatedliverenzymes,andlowplateletcountsyndrome,HELLP综合征；分别为4.5%和Ll%
11、）以及小于胎龄儿（smallforgestationalage,SGA;分另U为9.6%和7.1%）的风险均较高。该研究指出，前次妊娠为孕10周之后的胎儿丢失以及IgM型aCL阳性是OAPS患者不良妊娠结局的独立高危因素,且LA阳性与SGA有明显的相关性。通过该研究可以发现，对仅符合OAPS临床诊断标准而aPL阴性的孕妇，在后续妊娠中，即使不进行治疗，其不良妊娠事件的发生风险仍较低，虽然妊娠10周以上的妊娠丢失会增加后续妊娠不良结局的风险，但将所有符合OAPS临床诊断标准而aPL阴性的孕妇纳入非典型OAPS的诊断并不合适。二、如何看待血清学阴性的OAPS患者如前所述，对于符合OAPS临床诊断标
12、准而经典的aPL(包括LA、aCL.anti-2GPIAb)阴性的孕妇，不宜诊断为非典型0APS。对于此部分孕妇,是否不再进行其他aPL的筛查？继1983年首次提出APS的概念之后10,Hughes和Khamashta于2003年再次首创性地提出了血清学阴性的APS(seronegativeAPS,SN-APS)这一概念11,提示对一些非典型aPL应进行关注。近年来的一些研究显示，部分非典型aPL同样具备一定的临床检测意义。1 .anti-2GPIIgA抗体：目前APS的诊断标准纳入了anti-2GPIIgG和IgM抗体，越来越多的证据表明IgA抗体也有一定的意义。第13届国际aPL大会上建议
13、，对anti-2GPIIgG和IgM阴性的患者，应该考虑进行IgA抗体的检查12oMurthy等13进行的一项大规模研究中，对5892例APS患者进行aPL检测，发现255例(4.3%)存在anti-2GPIIgA抗体阳性,其中198例同时存在其他aPL抗体阳性,57例为单纯anti-2GPIIgA抗体阳性。IgA抗体阳性与血栓性事件的风险升高有关。Pericleous等14的研究中纳入了Ill例APS患者，119例系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosas,SLE)患者,以及200例健康妇女，探讨anti-2GPIIgA和aCLIgA抗体的阳性率和诊断意义，发现an
14、ti-2GPIIgA的阳性率为46%JgA型aCL抗体阳性率为38%所有的3种抗体（IgG、IgM和IgA）都有很好的特异性，但敏感性欠佳。IgA抗体与血栓性事件的风险更相关，与产科不良结局的风险关联较小。2 .抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原抗体（anti-phosphatidylserine/prothrombinantibodieszaPSPT）:aPS/PT是代表了一系列血栓事件和可疑OAPS患者不良妊娠结局的生物标志物，多数研究数据支持aPS/PT与APS的临床表现之间存在相关由15-18o2017年的一项国际多中心研究19评价了aPS/PT对APS的诊断意义，发现与对照组（9%）比较，aPS/PTIgG抗体在APS组（51%）中更常见。部分研究对存在aPL相关临床表现的SN-APS患者进行检测发现，约50%的SN-APS患者存在aPS/PT阳性20-22oShi等23针对中国人群的研究中，对186例APS患者（其中48例为SN-APS）进行检测，发现160例（86%）APS患者有至少一种aPS/PT阳性泮数SN-
