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1、2022儿童结核病的合理用药（全文）摘要结核病是严重危害儿童健康的重要传染性疾病，儿童结核病的发病率影响未来成人结核患者的数量，重视儿童结核病对疾病控制具有重要意义，要控制和消灭结核病，必须十分重视儿童结核病的防治，然而不规范的治疗将直接影响治疗效果，该文就儿童结核病的合理用药进行阐述。关键词结核病（tuberculosis,TB）是严重危害儿童健康的重要疾病。我国是结核病高负担国家，2021年世界卫生组织（WHO）数据显示,我国在30个结核病高负担国家中占第二位。2020年估计有990万例新感染结核,其中儿童结核约为109万例在新发病例中占11%死亡儿童约20万例。新型冠状病毒肺炎的流行导致
2、结核患者获得诊断及治疗的机会减少，病死率升高1o由于儿童发育尚不完善，成为结核菌的主要易感者，另外儿童结核临床表现不典型，易发生结核性脑膜炎、血行播散性结核和肺外结核等重症结核，治疗上更具挑战性。抗结核治疗由于药物种类多，用药方案复杂，合理并规范的使用抗结核药物才能降低病死率，改善预后。现就儿童结核的药物治疗进行阐述。1儿童结核的药物选择及常见不良反应1.1一线抗结核药物选择目前WHO推荐的儿童一线抗结核药物包括异烟船(isoniazid,H),利福平(rifampicin,R),口比嗪酰胺(Pyrazinamide,Z)和乙胺丁醇(ethambutol,E),其推荐使用剂量见表2。1.2二线
3、抗结核药物常用的二线抗结核药物为氨基糖苗类、环多肽类、硫代酰胺类和对氨基水杨酸等(见表2)3表I儿童一线抗结核药物的推荐使用剂量的物名称儿童钵口剂址(mkg)成人每剂.址(叫kg)每H最大剂址(mg)H10(7-15)5(4-6)300K15(10-20)10(8-12)600Z35(3()40)25(20-30)-E20(15-25)15(15-20)-注:ZHO建议10岁患儿,抗结核药物剂址可调整为成年人剂址,表2二线抗结核药物分组及儿版用药剂后药物分组药物名称每H用药剂显每日最大剂量(mg)备注A组左班氟沙显15-20mgkgI5(X)莫四沙星贝达峰琳1015mgkg1529kg患儿:最
4、初2周20Omgrl股.每IlI40029kg患儿:最初2周4()Omg口服，海H!次;之后改为每次200mg,每月3次,持续22周利奈哩胺15kg患儿：l5m/kg15kg患儿：IOI2mgkg600B组氯法齐明2-5mgkgIOO如单片给药时帮地较有，可采用隔天C组环丝氨酸、特利齐用德拉马尼1520mkg35岁：25mg加H2次6-11岁：50呻,每2次1277岁：10OmK每日2次IOOO给药I次乙胺丁丁毗膝酰胺I5*25mgkg3040呷Zkg美罗培南2040mgM,静脉滴IL每8h1次-与锄整函时使用阿米卡星1520mgkgIOOO乙碳升烟股/内破异烟股1520mgkgIO(X)对氨
5、基水扬陂200300nyk!.分2次使用-如果患儿耐受性好,可一次给足剂显其他高剂取蚌烟肿I5*2mgkg高剂址通常需同时服用推牛素B6：5岁25ng仅与碳疗需烯类M克拉维酸可用阿莫西林/克拉维酸杵代物一起使用卡那霉素15-2OnkgI(XX)卷曲标素1520mkg10001.3常见不良反应及处理方法1.3.1 抗结核药物性肝损伤（anti-tuberculosisdrug-inducedliverinjury,ATB-DILI）抗结核治疗由于需要长期联合使用多种药物，导致ATB-DlLl的发生率较高，其中异烟脱、利福平、口比嗪酰胺等发生DILI的频率较高4,口比嗪酰胺的发生率最高5,发生率极
6、低的有氨基糖昔类、环丝氨酸、卷曲霉素、利奈嗖胺。ATB-DILl主要与药物代谢异常、线粒体损伤、免疫功能损伤及遗传因素等有关4,6,我国儿童ATB-DILI的发生率为1.84%-11.50%7o其临床表现多样，轻者表现为一过性转氨酶升高，重者可致肝衰竭，多发生在用药后1周至3个月，高峰期出现在用药12周或2个月左右。我国相关指南建议，在抗结核治疗中无症状丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高正常上限（ULN）的3倍时，可继续抗结核治疗并密切随访；ALT3倍ULN或总胆红素2倍ULN应停用肝损伤频率较高药物，行保肝治疗及密切观察；ALT5倍ULN,或ALT3倍ULN并伴有黄疸、恶心、呕吐、乏力等症状，或
7、总胆红素23倍ULN,应立即停用所有与肝损伤相关的抗结核药物，监测凝血酶原活动度（PTA）变化，积极保肝治疗，对严重肝损伤患者应采取综合治疗措施，对有肝功能衰竭者应行积极抢救措施4。肝功能恢复后，通常采用序贯顺序给药，先采用对肝脏损伤较小的药物，每周增加1种药物，如果症状复发或ALT增加，应停用最后一次添加的药物或通过调整药物剂量。1.3.2 胃肠道反应多发生于治疗早期，几乎所有抗结核药物均可引起，以利福平及毗嗪酰胺最常见，必要时可改变用药途径及用药时间或给予抑酸及止吐以减轻症状。1.3.3 球后视神经炎在治疗过程中如出现视神经病变，首先需鉴别是结核感染所致还是药物不良反应。该病变多发生于使用
8、乙胺丁醇及利奈嘤胺治疗时，与药物浓度及持续时间有关，早期发现、停药后部分可恢复。有关乙胺丁醇的研究显示，目前所推荐剂量极少对儿童造成严重的视神经病变，故在WHO推荐的方案中，认为乙胺丁醇使用是安全的，可用于所有年龄段儿童，可能与儿童药物血药浓度较成人低有关8但对于需较长期使用的患儿，仍需动态监测视神经损害。视神经损害是否与基因有关目前存在争议，对于有遗传性视神经病变及线粒体疾病家族史的患儿应谨慎使用9如存在视力损害、视物模糊等情况，需经眼科专家评估后方可使用利奈嘤胺；利奈嗖胺在儿童中有极少报道显示有视神经病变，需定期随访10。1.3.4 周围神经炎异烟月井、环丝胺酸和特利齐酮、氟瞳诺酮类药物(
9、fluoroquinolones,FQs)等可引起周围神经病变11z利奈嗖胺也可通过导致线粒体的损伤产生周围神经病变12。推荐剂量的异烟明很少发生周围神经炎。如果在临床上发现由抗结核药物导致典型的神经病变，需立即停药，补充维生素B6;症状好转后，可考虑继续使用药物，若再次复发，需再次停药，并更换抗结核治疗方案。1.3.5 听力损害主要是氨基糖苗类药物的不良反应，对使用该类药物患儿应常规监测听力，如有听力下降则应停药并选用其他耳毒性小的替代药物。1.3.6 高尿酸血症叱嗪酰胺通过促进肾小管对尿酸盐的重吸收，进而导致血清尿酸水平增高，诱发痛风性关节炎，但在儿童中痛风性关节炎的发生率很低。口比嗪酰胺
10、治疗儿童中52%存在高尿酸血症,在临床治疗中常不需停药，可适当给予降尿酸药物13。同时乙胺丁醇也可以诱发高尿酸血症14o1.3.7 关节及软骨损害对幼年动物的研究显示，FQs可导致不可逆的关节病变及承重部位的软骨组织损伤，故对其在儿童中的使用一直存在争议。但目前临床上有研究显示在儿童中并无相关副反向15-16z需要注意的是FQs可能引起肌腱病变（肌腱炎或断裂）等，多发生于60岁以上或应用糖皮质激素等患者17,儿童并非高发人群。一项观察性队列研究发现，使用FQs后有极少部分患儿出现大关节疼痛或肌痛，但均为短暂性，并未发生肌腱病18o2016年WHO将FQs的分组等级由2014版指南中的第3组提升
11、到第1组，FQs成为儿童抗耐结核治疗的重要药物19。1.3.8 血液系统不良反应血液系统的不良反应主要有骨髓抑制（白细胞及血小板减少、贫血）和溶血等。在儿童中骨髓抑制的发生率可达15%20,停药后可恢复。对于血液系统不良反应较轻者可继续使用，严密监测；如果较严重，需停药直到血常规正常，再从低剂量重新给药。1.3.9 QT间期延长左氧氟沙星（Ievofloxacin,Lfx）、莫西沙星、贝达嗟琳、德拉马尼、氯法齐明等可导致QT间期延长，严重者可诱发尖端扭转型室速，儿童中上述药物应用较少，其中报道发生QT间期延长的较少7,但仍应在使用上述药物时常规监测心电图。另外应及时发现并纠正低钾血症、低镁血症
12、等风险因素。1.3.10 其他不良反应如多种药物可引起药物过敏反应（药物热、药疹）、肾脏损害，利奈嘤胺可致乳酸酸中毒,利奈嘤胺、FQS可引起伪膜性肠炎，特利齐酮、环丝氨酸、异烟脱、Lfxx莫西沙星等可能会导致神经精神症状等，需要在治疗过程中密切观察各种临床症状，动态监测血乳酸等指标，早期识别，早期处理。2儿童结核的药物治疗2.1 潜伏结核感染（latenttuberculosisinfectionzLTBI）的药物治疗2020年全球LTBI人群接近20亿，而接受预防性治疗的患者仅22%,长期暴露于结核分枝杆菌的儿童中，仅接种卡介苗的保护作用不大1,患TB的风险仍很高,1岁以下未经治疗的LTBI
13、患儿发展为活动性TB的概率高达40%50%21,预防性治疗目的是防止LTBI发展为活动性结核感染。一项荟萃分析提出预防性治疗的有效性可达到63%,在TST或者IGRA阳性的儿童中行预防性抗结核治疗的有效性可达91%22o儿童LTBl预防性治疗方案以异烟月井单用6或9个月（6H或9H）、异烟脱和利福平联合使用34个月（34HR）为常用方案；利福平单用34个月（34R）作为备选方案，用药剂量见表323o表3LTBI儿笊预防性治疗的推荐方案及药物剂量治疗方案剂量mg(kgd)H最大剂t(mg)6H/9H10(7-15)30034HRHJO(7-I5),R：I5(IO2O)H：300,R：6W34R1
14、5(10-20)66个月异烟月井单药方案（6H）是最为广泛推荐和使用的方法。与9H相比,6H依从性较好，但其保护作用较9H方案下降20%30%23o34R和34HR方案的预防效果与6H方案相似，肝损伤发生率较低且依从性相对较好。4R与9H相比安全性和有效性接近，但前者依从性较好。R不用于合并抗HIV治疗患儿，以避免药物间相互作用。研究结果显示3H+利福喷丁也具有较好的预防效果，在儿童LTBI的预防治疗中具有重要意义，但建议用于2岁以上儿童24。国际指南建议对耐多药结核患者的密切接触者至少监测2年，在广泛耐药结核病例中至少监测4年。2.2 儿童敏感结核病的用药选择2.2.1肺结核2014年WHO推荐，对来自低人类免疫缺陷病毒（HIV）流行和低异烟月井耐药地区的疑诊或确诊肺结核或淋巴结核的HIV阴性儿童采用2HRZ/4HR方案治疗;对于涂阳TB或重症TB包括肺部病变广泛的涂阴肺结核、干酪性肺炎和粟粒性肺结核等患儿及重症肺外结核（除外结核性脑膜炎及骨关节结核）患儿，或患儿来自高HIV流行区、异烟肿耐药率高的地区或怀疑异烟月井耐药时，在其强化阶段可采用四联药物治疗，即2HRZE/4HR2o2021年版WHO指南推荐对于16周岁以下的轻症、疑似药物敏感结核病患儿和青少年患者启用4个月疗程的治疗方案2HRZ（E）/2HR,提
