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1、2022双肺多发结节伴间质性改变（全文）患者女，53岁，因发现肺部结节3年余,咳嗽、咳痰伴活动后气短4个月入院。起初两年半余患者肺部结节影变化不明显，此后结节明显增多伴间质性改变。入院后首先以D-二聚体明显增高为线索，发现静脉血栓栓塞症（VTE）事件。此后又以VTE查因为线索，完善支气管镜病理、胃镜病理、正电子发射计算机断层显像（PET-CT）,头部磁共振等检查，最终病理证实为肺腺癌，以实性为主伴黏液分泌型，伴纵隔肺门淋巴结转移、肺内转移、胃转移。肺部及胃部病理组织基因检测均显示EML4-ALK融合基因阳性，给予患者依次口服克嘤替尼、阿来替尼靶向药物以及抗凝等治疗20个月后电话随访，患者诉日常
2、活动无明显受限。正文患者女，53岁，主因发现肺部结节3年余，咳嗽、咳痰伴活动后气短4个月于2019年9月18日入院。患者3年余前因胸部隐痛行胸部CT发现双肺多发结节影（图1）,胸痛与呼吸运动无关，不伴咳嗽、咳痰、咯血、气短，无发热、乏力、盗汗、纳差，无皮疹、紫瘢、雷诺现象、猖獗齿，无关节疼痛、肌肉酸痛、下肢浮肿，其后胸痛自行缓解。此后患者无明显不适，每半年至1年复查胸部CTz未见明显变化（图25）。4个月前患者无明显诱因出现咳嗽、咳少量黄白痰，伴活动后气短，上4层楼或平路快走后出现，休息后可缓解。无发热、胸痛、咯血，无下肢浮肿、夜间阵发性呼吸困难，复查胸部CT提示双肺结节影较前增多伴双肺间质性
3、改变（图68）,曾自服止咳、祛痰等药物对症治疗无明显效果，仍有咳嗽、咳痰，活动后气短逐渐加重。10d前行胸部增强CT显示双肺多发结节，双肺弥漫性病变，双肺门及纵隔淋巴结增大（图9）。为进一步诊治收入院。患者自发病来，精神、饮食可，二便正常，夜间睡眠可，近半年来体重下降约5kgo图1外院胸部CT（2016年7月25日乐右肺中叶内侧段胸膜下的结节,右侧叶间胸膜、膈胸膜、肋胸膜可见多发微小结节图25外院胸部CT（依次为2017年4月27日、2017年8月11日、2017年12月13日、2018年8月21日）示肺内结节影进展非常缓慢图68外院胸部CT（2019年5月2日）示双肺呈癌性淋巴管炎表现,多发
4、纵隔淋巴结增大图9外院胸部CT（2019年8月31日）示双肺磨玻璃影和粟粒样的小结节，癌性淋巴管炎范围更加弥漫图10-12CT肺动脉造影（2019年9月23日）示纵隔及肺门多发淋巴结增大，双侧肺动脉多发充盈缺损图13PET-CT示右侧肺门代谢活性增高淋巴结，SUVmax3.0图14PET-CT示右肺中叶内侧段结节影，伴代谢活性增高，SUVmax2.3图15气管镜镜下右下叶810基底段开口可见支气管黏膜充血水肿，未见溃疡、糜烂、新生物图16右下叶基底段支气管透壁肺活检病理示肺腺癌，实性为主伴黏液分泌型HE低倍放大图17胃镜下胃体纵行皱裳排列整齐，后壁可见直径约5mm黏膜增生,顶端糜烂图18胃黏膜
5、组织病理示腺体结构排列紊乱，可见异型性细胞，细胞增大,核异型明显，胞质内可见黏液，考虑为分泌黏液的腺癌HE低倍放大图19胃黏膜免疫组织化学染色TTF-I（）TTF-I染色低倍放大图20靶向治疗6个月后复查胸部CT（2020年4月30日）示双肺弥漫性癌性淋巴管炎伴肺内转移较2019年8月31日明显吸收既往慢性胃炎病史10余年2年前胃镜诊断浅表性胃炎及食管裂孔疝,平素服用铝碳酸镁（1g,3次/d）、曲美布汀（1片，3次/d）、雷贝拉嘤（20mg,2次/d）治疗。左肾结石术后6年。子宫肌瘤病史5年。室上性心动过速射频消融术后3年,平素服用倍他乐克23.75mg,1次/d）治疗。发现乳腺结节2年。否认
6、传染病史。教师职业，有粉笔灰接触史。否认宠物饲养史；否认吸烟、酗酒史。25岁结婚，育1子，配偶及儿子体健。16岁初潮，周期28d,月经期56d,近2年月经不规律，末次月经2019年7月5日。否认家族性遗传病史。体检：体温36.6,脉率88次min,呼吸频率21次min,血压99/57mmHg(1mmHg=0.133kPa)口唇轻度发绢，未见皮疹，双侧腹股沟可触及玉米粒大小淋巴结，质硬，无压痛。双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音。心率88次min,律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹软，剑突下轻度压痛，无肌紧张、反跳痛，肝脾未触及，移动性浊音阻性，肠鸣音4次min,未闻及腹部血管杂音。可见杵状指(趾)，
7、双下肢无水肿。实验室检查：动脉血气分析(未吸氧)：PH值为7.42zPaCO2为41mmHg,PnO2为65mmHg,SaO2为93%,HCO为26.6mmol/L,BE为L8mmol/L。血常规:白细胞6.75x109l,中性粒细胞百分比71.3%,淋巴细胞L06x109l,血红蛋白124g/L,血小板237IOVLe尿常规：酮体150mgL(+)便潜血弱阳性。ESR为22mm/1h,C反应蛋白为17.6mgL(08mg/L)。肝肾功能、心肌酶谱、cTnl正常,NT-proBNP85ng/L(0142ng/L)oD-二聚体9148.28gL(45-500gL),凝血功能正常。PCT0.05n
8、gml功能检查：心电图大致正常。肺功能：FVC为2.95L,FVC占预计值为1153%;FEVl为2.41L,FEVi占预计值为111.6%;FEVFVC占预计值为81.76%,DlCO占预计值为69.5%,DlCOVA占预计值为73.2%超声心动图、肝胆胰脾双肾超声未见明显异常。子宫及双附件超声：子宫畸形（双子宫），子宫肌瘤，左侧子宫内膜回声欠均匀。初步诊断：肺部阴影性质待查，低氧血症，慢性胃炎，乳腺结节，子宫肌瘤。讨论本病例特点：（1）中年女性，起病隐匿，慢性病程。（2）发现双肺结节影3年余；前两年半余无明显症状，结节影变化不明显；近4个月出现咳嗽、咳痰，活动后气短，肺内结节影明显增多，同
9、时出现间质性改变；近半年来体重下降约5kgo（3）入院体检：口唇轻度发绢，双肺呼吸音粗、未闻及干湿性啰音，可见杵状指、趾。（4）动脉血气分析示低氧血症，D-二聚体水平明显增高；肺功能呈弥散功能减低。该患者尽管胸部CT提示双肺多发结节影及间质性改变，但肺功能未提示限制性通气功能障碍，仅轻度弥散功能减低，与较显著的低氧血症不匹配，结合患者存在活动后气短进行性加重、D-二聚体水平显著升高，需首先明确是否合并肺栓塞的可能性，建议完善CTPA.下肢静脉超声检查。同时进行血清肿瘤标志物、抗核抗体、血管紧张素转化酶等检查协助明确肺内病变性质。患者下肢静脉超声检查（2019年9月22日）发现双侧股浅静脉远心段
10、、胴静脉、胫后静脉、腓静脉及小腿肌间静脉可见中低回声填充，加压管腔不能完全变瘪，内未见明显血流信号，提示双下肢深静脉血栓形成。CTPA（2019年9月23日）提示左右肺动脉主干、右肺上叶前段肺动脉、右肺中叶及右肺下叶肺动脉、左肺上叶及下叶肺动脉主干可见多发充盈缺损影，提示双肺多发肺栓塞（图1012）。肿瘤标志物：癌胚抗原（CEA）为22.99gLzCA125为58ml,余阴性。血清血管紧张素转化酶（ACE）46L抗核抗体、自身抗体十二项、狼疮抗凝物、血/尿法-微球蛋白、抗法-糖蛋白1抗体、；抗中性粒细胞胞质抗体谱、抗心磷脂IgGIgAIgM抗体均阴性。外周血T细胞亚群：T淋巴细胞CD3+为64
11、5个l,CD4T细胞368个l,CD8T细胞277个l,CD3-CD16CD56+细胞（NK细胞）107个l痰涂片及培养未见明显异常，结核分枝杆菌核酸及利福平耐药试验为阴性。患者目前双下肢深静脉血栓形成、肺血栓栓塞症（PTE）诊断明确，统称静脉血栓栓塞症（VTE）,下一步需明确危险分层，并寻找高危因素。结合患者血流动力学稳定、PESl评分II级、心脏超声及CTPA无右心功能不全征象、NTProBNP和cTnl正常，考虑PTE危险分层为低危】。VTE求因方面，结合患者半年来体重进行性下降，CEA.CA125升高，胸部CT双肺结节近4个月明显增多、双下肺小叶间隔弥漫性增厚,考虑潜在恶性肿瘤可能性大
12、。VTE是恶性肿瘤最常见的并发症，特别是存在远处转移的患者2,3。约4%14%的恶性肿瘤患者以VTE为首发症状就诊1，VTE是住院恶性肿瘤患者的第二大死因，常提示预后不良。恶性肿瘤患者形成VTE的病因主要概括为3个方面：（1）高凝状态：与患者促凝物质释放、血小板增多、纤溶系统活性降低及术后止血药物使用等相关。（2）血管壁损伤：与化疗药物直接损伤、手术、深静脉或经外周静脉穿刺中心静脉置管损伤等相关。（3）血液瘀滞：与手术、卧床、经左下肢静脉输液等相关。VTE风险因肿瘤类型而异，以胰腺癌、血液系统恶性肿瘤、肺癌和胃癌的风险最高14。因此，结合本患者特点，考虑有以下3种可能：（1）肺内恶性病变：支持
13、点：仔细阅片可见肺部结节以右侧为首发，且近4个月结节明显增多，伴双下肺小叶间隔网状增厚；半年来体重下降，双侧腹股沟可触及玉米粒大小淋巴结、质硬无压痛；CEAsCA125升高，T淋巴细胞绝对计数减低；伴VTE事件。不支持点：双肺多发结节病史长达3年余，前两年半余未见明显变化。（2）肺内良性病变合并其他部位恶性肿瘤：支持点：患者咳嗽、咳痰、活动后气短，双肺结节伴间质性病变，纵隔及肺门淋巴结增大，尚不能除外肺结节病；既往慢性胃炎病史，间断胃部不适，体检剑突下轻压痛，便潜血弱阳性，CA125和CEA增高，不除外消化系统来源的恶性肿瘤，尤其是胃癌。不支持点：患者缺乏结节病胸部CT的典型表现，即纵隔窗表现
14、为对称性的肺门淋巴结肿大、纵隔淋巴结肿大，肺窗主要表现为中轴支气管血管束的增粗，多发或弥漫性淋巴管周围分布的、直径25mm、边界清晰或模糊的小结节，且绝大多数以上中肺野分布为主。此外，患者肺功能无限制性通气功能障碍,且血清ACE水平正常。（3）其他部位恶性中瘤肺内转移：胸部CT有可疑癌性淋巴管炎的征象，不除外肺转移瘤的可能，尤其是消化系统恶性B中瘤来源。综上，亟需进一步完善支气管镜检查，包括支气管肺泡灌洗液细胞学检查、支气管黏膜活检、经支气管镜透壁肺活检等明确诊断；同时行全身正电子发射计算机断层显像（PET-CT）辅助诊断。此外，也应完善胃镜检查，查因同时也可协助评估抗凝治疗的出血风险。治疗方
15、面，需要综合评价抗凝及出血风险。患者为低危PTE;双下肢股浅静脉远心段至小腿肌间静脉中低回声，加压管腔不完全变瘪，提示血栓形成时间不短，且不存在介入治疗的指征；胃炎病史，目前化验便潜血弱阳性，消化道情况尚不明确，应用利伐沙班等新型口服抗凝药物致消化道出血风险较高，故使用低分子肝素（IooU/kg,2次/d）皮下注射抗凝,密切关注消化道出血可能，复查便潜血。患者初次抗凝，且目前血栓负荷较重，待足量抗凝治疗后再完善支气管镜检查。2019年9月25日复查便潜血阴性。PET-CT发现双肺小叶间隔增厚,双肺胸膜下多发网格影、磨玻璃影,伴放射性摄取增高，SUVmax为2.6;双肺多发大小不等结节影，较大者
16、位于右肺下叶胸膜下，直径约1.5cm,部分伴放射性摄取增高，SUVmax为2.5;纵隔及双侧肺门多发大小不等淋巴结显示，部分增大，部分伴放射性摄取增高，SUVmax为5.9;以上所见,倾向良性,不除外恶性可能。食管中段局部可见放射性摄取增高区，SUVmax为3.2,考虑炎性可能性大（图13,14）。从PET-CT角度来看，该患者主要表现为肺内弥漫微小结节影，右肺另见数个较大结节，肺内代谢活性弥漫轻度增高。由于肺内主灶不明确，因此倾向结节病。然而，该患者纵隔内增大或代谢活性增高的淋巴结数量较少，且右侧为著，为非对称性的，这一点与结节病不相符。另外，该患者胃壁未见明确异常增厚和异常代谢活性，暂不考虑恶性病变。患者第一次检查是在2016年7月25日，原发灶是右肺中叶内侧段胸膜下的结节，当时在右侧叶间胸膜、
