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1、2022妊娠滋养细胞肿瘤化疗耐药的评估和分子机制（全文）妊娠滋养细胞肿瘤（gestationaltrophoblasticneoplasia,GTN）是一组与妊娠相关，起源于胎盘滋养细胞的罕见肿瘤，包括侵蚀性葡萄胎（invasivemole,IM绒癌（choriocarcinoma,CC胎盘部位滋养细胞肿瘤（placentalsitetrophoblastictumor,PSTT）和上皮样滋养细胞肿瘤（epithelioidtrophoblastictumor,ETTPSTT和ETT属于特殊类型滋养细胞肿瘤，其治疗首选手术，本文不做进一步讨论。GTN对化疗高度敏感，是最早可经化疗治愈的实体肿瘤
2、。目前临床上根据国际妇产科联盟（FIGo）2000年制定的临床分期和预后评分系统将GTN分为低危和高危，实施分层治疗。预后评分6分者为低危患者，首选单药化疗，常用的一线单药化疗药物有甲氨喋吟（methotrexate,MTX放射菌素D（actinomycinD,Act-D）等；预后评分7分者为高危患者，高危GTN采用多药联合化疗，首推EMA-CO（依托泊昔、放射菌素D、甲氨蝶吟、长春新碱、环磷酰胺）方案。虽然GTN的治愈率较高，但仍有部分患者对初始化疗产生耐药，如大约20%30%的低危GTN患者对初始单药化疗耐药,30%40%的高危GTN患者对EMA-CO方案初始治疗耐药。但是目前对于化疗是否
3、耐药仍然缺乏有效的预测评估指标和技术，只能等待几个疗程化疗后才能进行评估，导致这部分患者的疗程数增加、毒副反应加重、甚至疗效不佳、易于复发。更重要的是，仍有部分高危GTN患者因多药耐药、复发或特殊部位转移而治疗无效死亡。因此，正确评估和预测GTN化疗耐药，探索相关的化疗耐药分子机制，寻找化疗耐药预测指标和潜在治疗靶点，是目前临床迫切所需。1 GTN化疗耐药标准目前对于GTN化疗耐药尚无公认的标准。FIGO2021年指南和中国妇科恶性肿瘤临床实践指南（第6版）中只提及GTN化疗耐药，但无明确定义。美国国立综合癌症网络（NCCN）（2022年第1版）指南中给出了GTN化疗耐药定义：连续3个疗程化疗
4、后血B-hCG水平呈平台（变化10%）或者连续2个疗程化疗后血游离-人绒毛膜促性腺激素（B-hCG）水平升高（变化10%欧洲滋养细胞疾病治疗组织（EOTTD）则给出了低危GTN单药MTX耐药的标准,原发耐药指在起始2个疗程MTX化疗后hCG升高，或者起始3个疗程MTX化疗后，血-hCG水平稳定（变化10%）；继发耐药指起始MTX化疗有效，后续血hCG出现平台（变化10%）超过2个疗程（4周）或者上升超过2周。中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会主编的妊娠滋养细胞疾病诊断与治疗指南（第四版）对耐药的定义为：经连续2个疗程化疗后，血清hCG未呈对数下降或呈平台状甚至上升，或影像学检查提示肿瘤病灶不缩小甚
5、至增大或出现新的病灶。2021年版指南则给出了与EOTTD标准类似的低危患者单药化疗耐药定义。笔者所在单位主要以连续2个疗程化疗后，血清hCG未呈对数下降为耐药评判标准，考虑到耐药标准的不同涉及化疗方案更改和化疗时间，尤其是国内标准和国际已有标准存在明显差异，不利于国内研究成果的国际交流和比较，进一步统一国内GTN化疗耐药标准，与国际接轨迫在眉睫。2 GTN化疗耐药的预测和评估虽然目前缺乏精准的GTN化疗耐药预测指标，但通过某些指标我们仍然可以评估患者的耐药风险。研究认为，FIGO预后评分越高，往往耐药率越高。有报道显示：低危GTN患者接受甲氨蝶岭(MTX)/叶酸(FA)8日单药初始化疗的成功
6、率，从FIGO预后评分为0分的77%下降到FIGO预后评分为6分的31%对于接受MTX5日方案初始化疗的患者,FIGO预后评分02分、34分、56分的耐药率分另IJ为13%、32%、48%多因素分析认为，与FIGO预后评分02分的患者相比，34分和56分患者的单药初始化疗耐药风险分别增加2.02和5.56倍。因此，目前多数学者认为，对于FIGO预后评分4分的低危GTN患者,推荐单药初始化疗，但对于FIGO预后评分56分的低危GTN患者，考虑到其至少1/3的耐药率，需要进一步筛选出易耐药患者，直接给予多药联合化疗。除了FIGO预后评分，组织学类型为绒癌、更高的治疗前hCG水平、子宫外转移等因素都
7、与低危GTN单药初始化疗耐药相关，尤其是对于FIGO预后评分为56分的患者。一项包含431例FIGo预后评分为56分患者的全球多中心回顾性研究在给出上述耐药相关因素的同时，提供了精准分层治疗策略：对于没有转移且非绒癌的患者，只有当血hCG4.1105U/L时才采用多药化疗；对于有转移且非绒癌或无转移但组织学为绒癌的患者，当血hCG1.5105U/L时可采用多药化疗;对于组织学为绒癌且伴有转移的患者，耐药风险最高，直接采用多药化疗。本中心也对低危GTN化疗耐药相关因素和预测做了有益探索。我们的结果提示:FIGo评分和前次妊娠是MTX5日方案化疗耐药的独立危险因素,进一步分析FIGO预后评分系统包
8、含的8个因素，我们发现治疗前血hCG水平和距离前次妊娠时间是单药化疗耐药的最强相关因素。我们将超声的肿瘤血管分布指标与FIGO评分系统结合，构建了超声预测低危GTN的MTX耐药模型，可有效区分患者的低或高风险MTX耐药概率,进而指导治疗选择。EMA-CO方案是高危GTN的有效化疗方案。本中心的数据显示：对于高危患者EMA-CO初始治疗的缓解率可以达到77.8%,即使对超高危患者（12分），也可达到67%o有关高危GTN化疗耐药的评估研究相对较少，有研究提示距前次妊娠大于12个月、转移的器官数目大于2个、先前失败治疗是EMA-CO初始化疗失败的危险因素。也有学者认为血hCG的下降曲线有利于预测E
9、MA-Co化疗耐药。囿于高危GTN患者的病例数,开展多中心合作,有利于进一步明确EMA-CO等多药化疗耐药的高危因素，建立有效预测模型。3 GTN化疗耐药的分子机制作为一种罕见肿瘤，GTN的耐药机制尚不明确。尤其是GTN的诊疗过程中很难获取肿瘤组织样本，因此缺乏基于患者来源样品的深入分析。目前有关GTN的耐药机制研究大多利用现有的几个绒癌细胞株,如JEG3、JAR、BeWo等，且主要集中于MTX的耐药分子机制研究。既往研究已经证实MTX耐药与多种分子相关，如ABC转运蛋白（ABCG2）和多药耐药相关蛋白（MRPl）泵出药物，导致细胞内的药物浓度降低；通过抑制凋亡、激活自噬促进肿瘤细胞存活；及其
10、肿瘤干细胞样细胞富集和I型干扰素途径被激活等。CRISPRCas9筛选技术、蛋白组学、转录组学等新一代生物技术的涌现，进一步拓展了GTN耐药研究的界限。MTX是二氢叶酸还原酶（DHFR）的竞争性抑制剂，可使体内四氢叶酸（THF）合成障碍，最终导致DNA和RNA生物合成受阻，抑制肿瘤细胞。有学者利用CRISPRCas9筛选技术在MTX高度敏感的细胞株中找到了甲亚氨基转移酶环脱氨酶（FTCD）这一参与组蛋白代谢的叶酸依赖性酶，并证实抑制组氨酸代谢可显著降低肿瘤细胞的MTX敏感性。进一步的机制研究证实THF是关键因素。MTX可以抑制THF的生成,导致细胞内THF储备降低，而FTCD参与的组氨酸代谢则
11、进一步消耗THF,两者效应叠加导致肿瘤细胞失去足够的THF而死亡。定量蛋白组学研究则发现JEG3细胞MTX耐药与多个途径显著相关，包括DNA构象调控、活性氧代谢通路和细胞周期转换等。二肽基肽酶-4（DPP4甲基转移酶样蛋白7A（METTL7A）和转录因子S0X8可能通过激活促生存信号通路和减少JEG3细胞中活性氧（RoS）的累积从而促进MTX耐药。转录组学研究则发现人白细胞抗原-GHLA-G扃表达是预测绒癌对MTX单药化疗耐药的强大候选基因。虽然有关GTN耐药机制的研究仍在不断涌现，但确切的耐药机制仍然有待进一步明确。总之，目前有关GTN耐药的标准尚不统一，随着国际标准陆续提出，我们需要关注国内临床应用标准和国际标准的差异，制定和国际接轨的耐药标准并应用于临床迫在眉睫。GTN的疗效预测仍然缺乏精准标准，其耐药的分子机制仍然不明，随着液体活检技术的进步，通过外周血收集GTN患者的肿瘤相关外泌体、肿瘤细胞游离DNA或RNA、循环肿瘤细胞等,有助于突破GTN患者缺乏患者来源样品的研究瓶颈，也有助于开发新的伴随诊断技术，从而进一步推进GTN患者的精准治疗。（参考文献略）
