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1、2022嵌合抗原受体T细胞治疗多发性骨髓瘤中国血液临床专家共识（完整版）嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）疗法是指通过基因修饰技术将带有特异性抗原识别结构域及T细胞激活信号的遗传物质转入T细胞，使T细胞直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原结合而被激活、增殖，从而发挥靶向杀伤肿瘤细胞的作用。2016年有研究者首次报道了抗B细胞成熟抗原（BCMA）CAR-T细胞治疗在复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）中的有效性和安全性。随后国内外开展了大量抗BCMACAR-T细胞治疗RRMM的临床研究，总体有效率为73%100%,部分研究中严格意义的完全缓解（SCR）/完全缓解（CR）率超过50%,其中微小残留病（M
2、RD）1个月转阴率最高超过80%2021年3月27,FDA批准首个以BCMA为靶点的CAR-T细胞用于治疗RRMM。除了单靶点CAR-T细胞外，双靶点CAR-T细胞也有研究，例如：BCMACD19xBCMA/CD38sBCMA/CD138等。除了抗BCMACAR-T夕卜，CSLGPRC5D、CD38、CD138等许多其他革巴点的CAR-T也已进入临床试验。CAR-T治疗MM与其他B细胞肿瘤有相似的细胞因子释放综合征（CRS）发生率，超过80%的患者发生3级及以上血液学毒性和几乎100%的免疫学毒性旦重度CRS和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生率较其他B细胞肿瘤低。此外，MM常
3、合并肾功能损害，并可合并心肌淀粉样变性,给CAR-T细胞治疗的安全性带来新的挑战。考虑到CAR-T细胞治疗MM的快速发展和安全性，规范化的管理对于未来的临床试验和临床应用非常有必要。为此，中国医师协会血液科医师分会和中华医学会血液学分会共同编写了嵌合抗原受体T细胞治疗多发性骨髓瘤中国血液临床专家共识（2022年版），旨在提高临床CAR-T细胞治疗MM的管理水平。医脉通将主要内容整理如下。预处理常用的预处理方案包括环磷酰胺联合氟达拉滨或环磷酰胺单药等。目前推荐采用氟达拉滨联合环磷酰胺预处理方案。CAR-T细胞输注的管理1 .CAR-T细胞输注前CAR-T细胞输注前应进行感染的筛查、预防和管理。既
4、往有中枢神经系统疾病或并发症的患者发生神经系统不良事件的风险会增加，建议待疾病控制后再行CAR-T细胞输注同时可口服左乙拉西坦（75Omg,每12h1次）等药物预防癫痫发生。2.CART细胞输注期间预处理化疗结束后l2d输注CAR-T细胞，最长不宜超过7do商品化BCMACAR-TABECMA建议的输注和J量为（300-460）106lCAR-T细胞输注的剂量与疗效和毒副作用相关,且不同的CAR-T细胞产品输注剂量差异很大。具体剂量要依据各产品前期预实验的推荐剂量。CAR-T细胞输注前开始进行生命体征监测，不推荐CAR-T细胞输注前予糖皮质激素预防过敏反应。3.CAR-T细胞输注后持续性监测生
5、命体征至CRS症状消失，发生2级或以上CRS时,监护直至CRS分级降至1级或者根据患者的一般情况而定。CAR-T细胞输注后患者应住院观察建议至少在医院密切监测714d。发生CRS时每天进行体格检查并监测血常规、生化指标和凝血功能、血气分析、血清C反应蛋白、铁蛋白、白细胞介素-6等，常规监护下至少每4h评估1次生命体征。疗效评估CAR-T细胞治疗后采用国际骨髓瘤工作组（IMWG）和中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年修订）进行疗效评估。CAR-T细胞治疗相关毒副作用管理1.CRSMM患者CAR-T细胞治疗后CRS的发生率可高达90%,其中35级CRS发生率为5%左右。CRS的评估建议采用ASTC
6、T评估标准。CRS的临床表现多样，与受累的组织器官有关，其中发热是常见的首发表现。如果3周内出现表1中4种症状或体征之一，即应考虑CRSoCRS的分级管理见表2,具体参照CAR-T细胞治疗相关毒性评估和管理建议。CRS分级表1细胞因子释放综合征（CRS）分级评估指标及依据评估指标及依据1级发热（体温38,伴或不伴其他体征），且滕其他发热原因2级发热伴低血压（不需应用升压药）和（或）低血短（霜要径流量吸最）发热样低血压（需要一种或不毒应用升压药）和（或）住血氧（毒要高沆量鼻导管面罩吸氧，但不喜要信助机械通3气）发热伴低血压（森要备种升JI药,但不包括血管加压索）和（或）任血叙（琴跖通气，包括持燃
7、气道正压通气、气4级气）表2细胞因子释放综合征（CRS）分级管理建议治疗措施CRS分级1级在切监护，支挎治疗，评估型染，检测优液平衡，技富使用弊热IM药物2级窗切舒，支持治疗，监测心脏和其磔器功能，老年或合并并发症的毒者可使用融单抗和（或）糖反质激素法切监护，支持治疗，使用强单抗和（或）德皮质海景（在花球抗静脉蛹注12；幻S（S血压持墩存在时，地81米3级松可以每6h10m薄脉滴注，如为难治性，增加至每6h20mg静裁潼注）4级定切监护，支挎治疗，便治l单抗和0）植皮质海凄，可予甲遁尼龙1g/d静脉痂注注：托珠单抗用法为8mkg（单次剂量不超过800mg）,静脉滴注时间大亍1h,控制不佳者可8
8、脂再次使用，24h内不超过4次，总次数不得超过4次2 .神经毒性MM患者CAR-T细胞治疗后神经毒性的发生率为10%42%,其中3级及以上的发生率为1%3%。神经毒性表现多样，评估项目除意识、语言、书写外，根据需要及时行脑电图检查、眼底检查（评估视乳头水肿）、脑部影像学检查、腰椎穿刺术（测定颅内压）等。ICANS可分为14级，ICANS的分级管理见表3。此外，CAR-T细胞可能诱发一些特殊的神经毒性（如帕金森样表现）。表3免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的分级管理ICANS分级未并发CRS并发CRS的附加治疗支持治疗正球单抗8mgkg,静脉蛹注闻支持治疗正球单抗8mgkg,静脉蝴注
9、,地塞米松IOmg,6hl,静脉滴注；或甲泼尼龙1mgkg,每12h1次.静脉滴注苦并发2级CRS.考虑将患者笠移至ICU3锻建议林蜂至ICU死球单抗8mgkg,解脉城注支持治疗,地塞米松Iomg,每6h诙，静脉滴注；或甲泼尼龙1mgkg,每12h1次，静我婕注,若ICANSJ续3级，每23d重复进行祐运影像学（ESMRl）检查4支持治疗支持治疗ICUL建ICU购d建议机碱通气大剂量激素（甲泼尼龙1gd）,静脉爱注大剂量激素（甲泼尼龙1gd）,薛际蜿注若IcANS3级，每23d重复进行神经影像学（CmMRI）检查若ICANS族3阪，每23d重复迸行神经影像学.叁照推常治疗俅酸性露病挎残状态里者
10、(CmMRl)也,参照指南治疗骨性霰悯挎旗状态里看注：CRS:为胞因子释S合征3 .感染感染是CAR-T细胞治疗中的重要并发症，常与CRS同时发生，病原体包括细菌、病毒、真菌、支原体及其他。CAR-T细胞治疗前需全面筛查（包括但不限于人类免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、巨细胞病毒、结核分枝杆菌等）并控制活动性感染。预处理开始时予阿昔洛韦或伐昔洛韦，用药时间根据免疫功能恢复情况确定。输注CAR-T细胞至粒细胞恢复前给予诺氟沙星、三嘤类抗真菌药及复方磺胺甲嘤片等预防感染，其中卡氏肺囊虫感染预防至少3个月。感染治疗可参考中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2016年版）进行管
11、理。4.B细胞缺乏和低免疫球蛋白血症低免疫球蛋白血症是MM患者CAR-T细胞治疗后常见的并发症，BCMA单靶点治疗时几乎所有有效的患者发生低免疫球蛋白血症和B细胞缺乏。BCMA/CD19双靶点治疗时，低免疫球蛋白血症和B细胞缺乏发生率为100%,其中B细胞一般于CAR-T细胞输注后2个月逐渐恢复，IgM于3个月后开始恢复，而低IgA和IgG持续时间甚至超过1年，可能增加感染机会。CAR-T细胞治疗后3个月内应每月监测患者血清IgG水平，血清IgG6g/L且并发感染者，建议进一步评估各型免疫球蛋白水平（IgGJgA及IgM并口B细胞数量。5.重要脏器损伤CRS发生过程中常伴重要脏器功能受累和损伤
12、，包括心脏、消化道、肝脏、肌肉、胰腺等，其中心脏受损和消化道出血风险最大。具体可参照NCCN免疫治疗相关毒性管理。MM患者CAR-T细胞治疗较其他B细胞肿瘤有更严重的骨髓抑制，KarMMa研究显示，34级粒细胞、血小板减少和贫血的发生率分别为96%、63%、63%,应积极行对症和支持治疗。7.其他其他治疗相关不良反应包括凝血功能异常、肿瘤溶解综合征、HLH/MAS等，具体可参照NCCN免疫治疗相关毒性管理和CAR-T细胞治疗毒性评估和管理。CAR-T细胞治疗后维持治疗到目前为止，CAR-T细胞治疗后是否应维持治疗或如何维持无基于循证医学的证据。维持治疗是CAR-T细胞未来一段时间重点探索的方向
13、之一，包括造血干细胞移植、免疫调节剂、纠正免疫微环境等。复发或进展后挽救性治疗CAR-T细胞治疗后复发的治疗可参照中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年修订），包括临床试验、既往敏感的药物和未使用的新药或新的联合治疗方案。二次CAR-T细胞治疗也值得临床尝试，但需要基于以下考虑：靶抗原阳性复发的患者，如首次接受鼠源性BCMACAR-T复发后可选择人源化或全人源BCMACAR-T或双靶点联合，也可选择其他可检测到的靶点；靶抗原表达降低复发可选择联合Y分泌酶抑制剂；对靶抗原阴性复发的患者，只能选择可检测到的其他靶抗原；更换不同共刺激分子的CAR-T细胞；对于CAR-T细胞在体内持续时间短或扩增差的患
14、者，首先评估患者T细胞和CAR-T细胞功能或是否存在影响T细胞活性的因素，可延长洗脱期或尝试非自体CAR-T细胞。随访随访应包括以下三个方面内容：原发病持续缓解情况、远期不良反应及感染的防治。CAR-T细胞治疗后14d和28d,半年内每月评估一次，612个月每2个月评估一次，主要评估疾病的缓解状况和不良反应；第二年每3个月进行一次全面评估；第三年（及以后），每36个月或根据临床情况进行全面评估。评估的指标包括M蛋白定量、血清蛋白电泳、免疫固定电泳及游离轻链检测、骨髓细胞学、MRD;有髓外病变患者还需完善相关影像学检查，包括皮肤、软组织、淋巴结、肝、脾及中枢神经系统MRIr必要时行PET-CT检查。伴髓外病变者，建议在CAR-T细胞治疗1个月后评估髓外病变，MRIxCT或X线均可作为评估手段，3个月后可考虑PET-CT评估。对于考虑疾病进展的患者应立即予以评估。此外，所有接受以病毒为载体制备CAR-T细胞治疗的患者,均需监测远期生物安全性。
