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1、2022特殊病理类型妊娠滋养细胞肿瘤的治疗(全文)特殊病理类型的妊娠滋养细胞肿瘤(gestationaltrophoblasticneoplasm,GTN)主要包括胎盘部位滋养细胞肿瘤(placentalsitetrophoblastictumor,PSTT)和上皮样滋养细胞肿瘤(epithelioidtrophoblastictumor,ETT),两者均起源于中间型滋养细胞(intermediatetrophoblast,IT),同属于IT肿瘤。PSTT来源于向胎盘种植部位IT分化的滋养细胞，而ETT则来源于向绒毛膜性IT分化的滋养细胞。PSTT和ETT均属于非常罕见的GTN,发病率在妊娠人
2、群中的比例为1/10万，占GTN病例的1%2%.PSTT和ETT临床表现较相似，多见于育龄期妇女，也有发生在围绝经期妇女，容易被忽略。两者均可发生在任何妊娠过后，大多数发生在足月产后。PSTT临床表现隐匿，最常见症状为停经和不规则阴道流血，少部分可能由于病灶侵犯大血管而出现阴道大量流血，部分病例以转移部位症状为首发表现，ETT的临床表现亦同样缺乏特异性。值得关注的是两者的血-人绒毛膜促性腺激素(hCG)具有轻度升高甚至不高的特点有助于辅助临床诊断，最后需病理明确诊断。由于与常见的GTN起源、临床表现等均不同，目前的GTN的预后评分系统也不适用。PSTT和ETT组织病理学应由病理学专家复审确认，
3、一旦确诊建议转至有诊治经验的妊娠滋养细胞疾病诊治中心，有助于规范治疗及提高预后。虽然GTN的治疗以化疗为主，如绒癌，由于对化疗敏感，即使是晚期患者也可达到94%以上的治愈率,但PSTT和ETT往往对化疗更有耐药性，因此总体治愈率较低,约为75%80%,总体的治疗原则，无转移性病灶的PSTT和ETT推荐手术治疗，术后根据不良预后因素决定后续辅助治疗，而转移性PSTT和ETT推荐手术尽可能切除病灶的同时，给予含柏类的联合化疗，以达到疾病控制的目的。1胎盘部位滋养细胞肿瘤1.1手术治疗由于罕见、缺乏前瞻性或随机临床试验，以及相对化疗耐药的特性，手术治疗是PSTT主要的治疗手段，既可明确诊断又可实施治
4、疗切除病灶。手术方案主要取决于是否有远处转移以及是否合并有高危因素，手术可以切除子宫原发病灶，也可以针对转移病灶发挥重要作用。1.1.1 子宫切除术士盆腔淋巴结活检2022年版NCCN指南中提出对于病灶局限者，推荐行全子宫双侧输卵管切除术士盆腔淋巴结活检，对于病灶较大、浸润深度较深者，应行盆腔淋巴结活检。PSTT患者多数为早期，手术切除子宫可以有效的去除病灶，达到治疗的目的。韩国学者回顾了韩国单个中心从1994年至2017年间的418例GTD,其中有6例为足月妊娠后的PSTT患者，均局限于子宫,成功通过子宫切除治疗实现术后中位随访47个月无复发。全子宫切除的同时，需要考虑是否需切除盆腔淋巴结。
5、PSTT与绒癌相比更容易发生淋巴转移，即使是临床I期的患者，其发生盆腔淋巴结转移的概率大概为5%15%o因此，建议在进行全子宫切除术时应当进行淋巴结活检，尤其是对于病灶较大、深肌层浸润者。Lan等总结了PSTT的淋巴结转移行为，发现286例PSTT中，17例（5.9%）存在淋巴结转移，其中盆腔淋巴结转移5例，主动脉旁7例，腹膜后2例，其他部位6例。因此认为，PSTT易发生淋巴结转移，主动脉旁淋巴结也是最常见的转移部位。也有个案报道认为PSTT存在肺门淋巴结转移，在切除了子宫和输卵管后，仍然发生了肺门转移淋巴结的耐药。因此，积极处理远处转移的淋巴结，减少耐药是提高PSTT治疗疗效的重要方面。对于
6、IV期PSTT患者，术前需充分评估淋巴转移情况，借助多学科协作治疗（MDT）尽可能切除可能转移的淋巴结是PSTT治疗的重要内容。1.1.2 切除子宫外转移病灶是PSTT治疗的重要手段在子宫外有转移的患者需行肿瘤细胞减灭术，手术处理切除子宫，还要尽量切除子宫外的转移灶。PSTT常见转移部位为肺、脑和阴道，除此以外肝脏、胃肠道、膀胱等其他部位也有报道。美国GTN管理中心总结了19762006年35550例GTD患者，其中62例为PSTTz23例（37%）患者存在远处转移，在中位随访了6.3年后发现，转移患者复发率显著增加。Feltmate等回顾了1982-1999年新英格兰滋养细胞疾病中心NETD
7、C散据库中的PSTT病例共13例，发现初始无转移的PSTT有33%发生复发，而存在转移的复发率显著升高达66%oAlexander等报道了2003年到2019年间13例PSTT,在接受包括2例肺转移瘤切除术的手术治疗后，生存预后比该中心19822003年间的疗效得到了极大的提高，尤其是转移性患者的存活率从33%提高到100%,也进一步证明子宫外转移灶切除是提高PSTT疗效的重要方法。也有文献报道1例26岁PSTr患者,存在肺部多处转移,对化疗耐药后接受多次肺切除术，随访28个月无复发，提示PSTT转移性病灶或耐药病灶的手术切除有助于明显提高疗效。1.1.3 无转移灶的卵巢是否切除存在争议PST
8、T转移至卵巢的发生率很低，仅有个别研究报道PSTT转移至卵巢，由于化疗的敏感性差，为了治疗的彻底性,必要时切除卵巢是保证疗效的方法之一，但需要对患者的年龄、分期、转移情况、生育需求、生理状态等进行综合评估，同时也建议兼顾卵巢疾病家族史，最后决定是否行卵巢切除术。对于卵巢表面无异常或无卵巢癌家族史的年轻女性可保留卵巢。1.1.4 保留生育功能的病灶切除术对于年轻的PSTT患者来说生育力的保护非常重要。由于PSTT相对化疗耐药，手术在生育力保护治疗中的作用凸显。如果要保留生育能力，肿瘤病变局限时可考虑采用刮宫、宫腔镜切除和化疗等保守治疗方法，而对于存在弥漫性病变或有不良预后因素的患者不适合采用保留
9、生育功能手术。国内有学者总结了19982013年多个GTD中心的108例PSTT病例,其中有23例采取了保留生育功能治疗，并没有出现不良结局或高复发风险。国外学者也认为对于临床I期渴望生育的患者通过微创（宫腹腔镜联合）或清宫或宫腔镜等方法实施保留生育功能，是一种安全的治疗方案。成功实施保留生育功能治疗离不开术前对病灶的充分评估,超声、MRLCT都是有效的定位评估方法,单独或联合使用都将为实施精准治疗和提高疗效提供保障。但保留生育功能手术目前仍属于个案报道或临床病例回顾性总结，需要更多的证据加以证实。实施的过程中在充分评估选择合适病例的同时，需要向患者明确告知，这并非标准的治疗方案及可能会带来额
10、外风险。如果手术后出现了持续性子宫病灶和血-hCG水平异常，则仍需考虑子宫切除术。1.2 化疗针对FIGOI期的PSTTz不常规推荐化疗治疗，但合并有任何不良预后因素者应当考虑行化疗，对于无法切除病灶，或发现有转移病灶者应当给予化疗。已有多项研究证实早期无转移的PSTT1在手术的基础上，联合化疗并不获益。SChmid等、HanCoCk等及Zhao等均对FIGOI期患者仅手术和手术后联合化疗进行了分析,发现术后联合化疗并没有对死亡率、复发率等产生影响。因此，FIGOI期的PSTT行子宫切除后，如无合并不良预后因素可予随访，化疗并不改善预后。针对FlGoI期合并有不良预后因素的PSTT化疗可以改善
11、预后。Froeling等分析了125例PSTT和ETT病例，单因素分析发现，FIGO分期,距末次妊娠时间，hCG水平和核分裂象数是导致生存期缩短的重要因素。其中FIGOIV期和距末次妊娠时间48个月是最重要的预后相关因素,其他不良预后相关的危险因素包括：核分裂象5个/10个HPFx距前次妊娠时间2年、子宫外转移、深肌层浸润、淋巴脉管间隙浸润（IymPhOVaSCUIarspaceinvasion,LVSIl弥漫坏死等。预后相关危险因素的提出为手术后患者是否需要采用进一步化疗提出了明确的指向。针对距末次妊娠时间48个月的患者人群含铀的联合方案治疗或大剂量化疗使中位总生存时间从2.6年提高到8.3
12、年，大大地改善了预后。而对于FIGoil期或以上的患者，术后辅助化疗有利于改善预后。同样在Schmid等队列研究中,有2例FlGon期的患者未接受化疗的患者复发,而3例接受了化疗的FIGon期患者无复发,在Zhao等、Hancock等的研究中均发现期患者的预后并不比I期患者好，尽管样本量有限，但仍积累了大量证据表明，这些患者应该常规进行辅助化疗，可以改善预后。研究发现,PSTT的复发率为21%43%,转移率为16%56%o对于无法切除病灶，或发现有转移病灶者应当给予化疗。对于晚期或距前次妊娠48个月的患者，可采取先手术后化疗或先化疗再手术，由于预后差，也同样鼓励参加临床试验，或实施个体化的治疗
13、方案。PSTT的辅助化疗方案可考虑采用EP-EMA或者TP/TE其他可选的化疗方案包括EMA-CO.FAEV.BEPsVIP、ICE等。实施化疗的疗程数同高危GTN。针对距离未次已知妊娠的时间间隔4年的患者，含铀的联合化疗可延长总生存时间，改善预后。国内推荐首选EMA-CO方案，化疗的疗程同其他类型GTN,挽救化疗方案包括吉西他滨、高剂量化疗联合干细胞移植以及其他以粕和氟尿口密咤为基础的化疗药物。由于PSTT和ETT对化疗的敏感性较低，血hCG是不敏感的肿瘤标志物，疗效评估和病情的监测很大程度上依靠影像学检查。1.3 放疗Froeling等报道6例患者经放疗取得不同程度的疗效，有2例经盆腔外放
14、疗获得缓解。放疗可有效控制局部复发病灶，可见放疗联合手术及化疗有利于控制盆腔残余病灶。但在PSTT的治疗仍属个案报道,需要有更多的证据支持。1.4 免疫治疗2020年4月欧洲滋养细胞疾病治疗组织(theEuropeanOrganisationforTreatmentofTrophoblasticdiseases,EOTTD)发布了最新版的妊娠滋养细胞疾病治疗和转诊临床实践指南，其中指出对于时间间隔为48个月或IV期患者，除手术及化疗外，也可考虑予以大剂量化疗或帕姆单抗治疗。GTN病灶有来源于父系的成分，同时PD-Ll在大多数滋养细胞肿瘤中呈高表达，为GTN免疫治疗提供了强有力的依据。2017年
15、Bolze等发现,GTN滋养肿瘤细胞均普遍表达PD-Lle2018年Lu等检测了63例绒癌、41例PSTT和12例ETT组织中均呈现PD-Ll阳性，多数呈强表达。2019年Zong等报道了68例绒癌、33例PSTT和11例ETT组织中相关分子的表达，发现PD-LLB7-H3、VISTA在几乎所有的GTN肿瘤中都呈现高表达，绒癌和PSTT组织的表达显著高于ETT,虽然高表达模式与临床预后没有显著相关性，但为进一步探索GTN包括PSTT和ETT的免疫治疗提供了依据。随后免疫治疗进入GTN的治疗视野，Porter等报道了1例通过手术联合化疗结合免疫治疗多模式治疗的成功治疗案例，患者诊断为PSTT并存
16、在广泛多部位远处转移，在接受EP方案新辅助化疗后实施了肿瘤细胞减灭术，基于PD-Ll高表达和TILs的存在，术后采用了EP/EMA联合帕博利珠单抗的联合方案，虽然治疗过程中出现了自身免疫性的甲状腺炎，最终达到完全缓解。提示对于晚期疾病，联合免疫治疗的个体化综合治疗可能会为患者带来获益。虽然目前注册的GTN免疫治疗临床研究多数针对的是化疗耐药或复发GTN,没有专门针对PSTT的临床研究，但PSTT和这些病例都具有化疗敏感性差的特点，使用帕博利珠单抗治疗化疗耐药型GTN,包括PSTT可延长其无进展生存期（PFS）达6-24个月，证实PD-1/PD-L1抑制剂可能是改善PSTT患者预后的一种新治疗方法。由于缺乏大样本的前瞻性随机对照研究，免疫治疗在PSTT虽然具有较好的前景，但仍然属于探索性阶段。据目前的病例报道结果显示，Pembrolizumab治疗成功或失败与PD-Ll表达强度有关，但由于样本量太小,PD-Ll表达水平是否能预测PD-1/PD-L1抑制剂的反应率需进一步验
