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1、2022细菌感染中抗菌药物的耐药性(全文)摘要当抗菌药物在20世纪初问世时，医疗卫生界曾认为人类已经赢得了这场与细菌的战争。然而，随着微生物的持续进化，人们很快就发现，微生物能够对几乎所有正在使用的抗菌药物产生抵抗。感染性疾病一直为人类疾病与死亡的重要原因。抗微生物药物耐药性的出现对感染性疾病的病种与发病人数以及医疗费用的增长都产生了巨大的影响。因此，医疗卫生界有必要对常见的细菌感染的抗微生物药物耐药性问题给予极大的关注。感染性疾病一直为人类疾病与死亡的重要原因,世界卫生组织(WorldHealthOrganization,WHO)评估显示，下呼吸道感染、感染性腹泻、艾滋病、获得性免疫功能缺失
2、综合征以及疟疾等的发病率和病死率居于全球病因前10位。自从1928年青霉素被发现以来，抗菌药物已经成为重要的公共卫生工具，在全世界挽救了无数的生命。然而，抗微生物药物耐药性(antimicrobialresistance,AMR)已经成为21世纪的主要公共卫生问题之一，危及感染性疾病(包括传染病)的有效预防和治疗，引起这些感染性疾病的细菌、原虫、病毒和真菌等对常用治疗药物不再敏感，而细菌的AMR问题显得尤为紧迫。在美国每年有200万例以上的患者被抗菌药物耐药的细菌所感染,并由此直接造成23000例患者死亡。据估计，欧洲每年有25OOO例死于多重耐药的细菌感染，使欧盟每年由此产生的经济损耗达15
3、亿欧元。2001年WHO为遏制抗菌药物耐药性全球战略提供了一个干预措施框架,以减缓AMR微生物的出现并减少其传播；2012年WHO公布抗菌药物耐药性不断变化的持续性威胁行动方案：并提出了一系列综合的干预措施，包括加强卫生与保健系统及监测、改进医院和社区（个人）对抗菌药物的使用、加强对细菌感染的防控、鼓励研发恰当的新药和疫苗及呼吁政府层面的承诺。尽管尚有许多抗微生物的药物可用于治疗感染性疾病，但微生物已被证实几乎对所有的药物出现耐药性，常见的现象是新药被批准上市使用后不久该抗菌药物的耐药就发生了。这一令人担忧的问题促使WHO在2015年启动全球抗菌药物耐药行动计划。一、细菌耐药性的现状儿童作为社
4、会群体中的一类易感人群，日益受到由AMR细菌感染造成的严重健康威胁。全世界每年由多重耐药细菌感染导致各年龄段700000例患者死亡,其中大约20000例为新生儿。在欧洲30%患儿细菌感染是由多重耐药所致；在中东地区高达90%的新生儿败血症及重症监护病房患儿检出多重耐药细菌；在东南亚一些地区高达83%患儿携带对一线抗菌药物有抵抗的大肠杆菌；在非洲撒哈拉沙漠以南区域，66%新生儿败血症及脑膜炎患儿是由多重耐药细菌感染引起；而美国的1项研究报道，使用多黏菌素治疗多重耐药革兰阴性细菌感染时，20%患儿已具有抗药性。多重耐药细菌感染这一发展趋势应加以重视并采取适当遏制措施，否则人类可能会一步一步地接近所
5、谓的后抗菌药物时代。届时，即便是一种普通的感染也有可能变成致死性的。这种情形对于儿童来说颇为严峻，儿童防御微生物感染的免疫力尚未发育成熟而且更易暴露于感染威胁之中，且自出生前后一直处于抗菌药物的选择性压力之下；而对于7日龄的新生儿而言，这种情形就更加不堪设想，新生儿胃肠道里可能已经存在多重耐药细菌，而这些多重耐药细菌的存在正是新生儿在出生前后暴露于所处环境及母体携带耐药菌群的后果。而在成年人常见的细菌感染中，包括尿路感染、脓毒（败血）症、性途径传播的感染以及某些类型的腹泻，其病原菌在世界各地均已被证实对抗菌药物具有高耐药率，从而引起了人们对可用的抗菌药物会否行将枯竭的担忧。譬如，在那些向全球抗
6、菌药物耐药和使用监测系统呈报数据的国家中，大肠杆菌和肺炎克雷伯菌对于环丙沙星的耐药率分别高达8.4%92.9%和4.1%79.4%.肺炎克雷伯菌对其特效药碳青霉烯类抗菌药物的耐药菌已传播到世界各个区域。它也是医院内获得性感染，如肺炎、血流感染、新生儿感染以及重症监护病房内感染的主要病原菌。在一些国家中由于耐药的原因，耐碳青霉烯类抗菌药物对于一半以上的肺炎克雷伯菌感染患儿已不再有效。多黏菌素是唯一可用于治疗可危及生命的耐碳青霉烯肠杆菌科(即大肠杆菌、克雷伯菌等)感染的最后防线。当前，对多黏菌素耐药的细菌也已在数个国家和地区中发现，并正在造成这些地区的细菌感染无有效抗菌药物治疗的困境。金黄色葡萄球
7、菌是皮肤携带菌群之一，也是发生在社区和医疗保健机构内的感染的常见病原菌。被耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus,MRSA)感染者比被药物敏感菌感染者高出64%的死亡风险。2019年WHO在监测框架中新加入了新的AMR标志用于监测2种特异的耐药致病菌,即MRSA和对三代头泡菌素耐药的大肠杆菌所致血流感染的频次。有25个国家和地区向全球抗菌药物耐药和使用监测系统提交了MRSA血流感染的数据，49个国家提交了大肠杆菌血流感染的数据。虽然这些数据还不具有国家范围的代表性，但已观察到MRSA的发生率为12.11%(6.4%26.4%
8、),对三代头抱菌素耐药的大肠杆菌的发生率为36.0%(15.2%63.0%高度变异的耐药淋病奈瑟菌的广泛播散影响了对淋病的管理和控制。耐药还见于磺胺类、青霉素类、四环素类、大环内酯类、氟嗤诺酮类和早期头胞菌素类。在大多数国家注射用广谱头抱菌素，头抱曲松是唯一淋病经验性治疗单一疗法。耐药的结核分枝杆菌菌株正在威胁着遏制全球结核病流行工作的进展。2018年全球新增约50万例利福平耐药结核病，这些患者中绝大多数是耐多药结核病(multidrugresistanttuberculosis,MDR-TB),即对2种强有效的一线抗结核药物耐药。但是,2018年约50万MDR-TB患者中，只有1/3被检出。
9、相较于非耐药结核，MDR-TB需要联合应用更多种药物和更长的疗程，有效性差，费用远远高于非耐药结核，且只有不到60%的MDR-TB可被治愈。在2018年约有3.4%的新发结核患者和18%的先前治疗患者为MDR-TB或利福平耐药结核病，而对新结核药物耐药性的出现将对治疗耐药结核是个重大的威胁。二、抗菌药物耐药的机制微生物的AMR机制十分复杂，且因抗菌药物的选择性压力的存在而快速地进化着。大部分病原微生物具备对至少1种抗微生物药物产生抵抗(耐药)的能力。耐药的主要机制包括限制对药物的摄入、抗药质粒的获得、药物靶点的改变导致药物失活、对药物的主动外排、生物被膜的形成等。这些机制可能是一些微生物天然具
10、备的，也可能是由其他微生物传递而获得的。希望随着对耐药机制有越多的了解，医生及科学家能制定出更好的治疗方案以应对感染性疾病,并且研发出能够抵御那些试图成为AMR的抗菌药物。这些防御耐药性的机制涉及抗菌药物失活酶的产生，如几种类型的B-内酰胺酶或氨基糖昔类修饰酶，抗菌药物靶点的改变，获得一些新的遗传物质，如质粒及外排泵。正如复旦大学附属华山医院用分子生物学证据阐述了肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶变脸导致其耐药变异的机制以及药敏谱变化特征。AMR既是微生物在抗菌药物对其攻击时的一种反应，也是微生物在进化过程中对其微生态环境的适应，适者生存恰如其分地反映出处于抗菌药物选择压力下的微生物的境遇。AMR是细菌病
11、原体经历了诸多遗传物质的修饰和改变而形成的一个结果性表型，即这些病原体已经历了对基因变异的适应，获得了遗传元素（基因要件），或者改变了基因的表达，最终使其对几乎所有可供临床使用的抗菌药物产生耐药性。因此，充分了解AMR的生化和遗传机制对于制定防止AMR的出现和传播的策略、设计针对AMR微生物感染的创新性治疗方法是至关重要的。三、抗菌药物耐药性的忧患AMR是随着时间的推移而自然发生的，通常是通过基因的改变而进展的。AMR细菌在人类、动物、食物、植物和环境（水、土壤和空气）中均可发现。AMR细菌可在人与人之间传播，也可在人与动物之间传播。促进AMR产生的主要因素包括误用和滥用抗菌药物、缺乏清洁水、
12、人及动物的卫生条件，医疗卫生机构和农、牧场中感染与疾病防控不力，得不到优质的且负担得起的药物、疫苗和诊断措施，缺乏抗菌药物耐药的意识和知识，缺乏立法和执行力。随着微生物持续地变得更耐药，人类可用的抗菌药物在不断地减少。然而，绝大部分的公众依然缺乏对这种严峻形势的认知和意识。对于微生物的检测和监测不足与预防和控制不力所产生的后果、研发不足、农牧业中抗菌药物使用的监管条例欠严厉、各国之间合作的总协调彳导不完备等，多种不利因素造成的后果可能意味着许多微生物感染的预后将会倒退到抗菌药物之前的时代。失去了能够杀死和抑制细菌生长的抗菌药物意味着人类将不再能可靠地、快速地治疗许多微生物感染，包括细菌性肺炎、
13、食源性疾病及医源性感染。当更多的细菌株变得对越来越多的抗菌药物耐药，人们将失去很多现代医疗手段的便利从骸关节置换术到器官移植术，而这些手术的安全与成功通常取决于处理可能出现的术后并发细菌感染的能力。此外，抗菌药物耐药还会危及牲畜的健康、农业生产以及经济。四、抗菌药物耐药的预防和控制AMR较为复杂，需要多部门之间协调统一加以应对。被称为谐一健康方案（Onehealth叩ProaCh丫的理念，就是将各相关部门（包括人与动植物健康、食品与饲料生产以及环境层面的部门）及其利益攸关方汇聚一起，在方案的设计与实施、决策与立法以及科研活动的过程中进行广泛的沟通与协作以获得最佳的公共卫生效益。在运筹学以及新抗
14、菌药物、疫苗和诊断工具研发方面需要进行更多的创新与投资，尤其是对革兰阴性细菌的创新和投资，如耐碳青霉烯类耐药肠杆菌科和鲍曼不动杆菌等。抗菌药物的误用与过度使用以及对细菌感染防控不力，加速了AMR的传播。为了遏制AMR的传播势头，WHO于2020年10月特别强调全球各界应采取以下步骤，为了预防和控制抗菌药物耐药的传播，个人要做到只有当有资质的健康专业人员开具处方时才可使用抗菌药物；当医生认为不需要使用抗菌药物时，患者切勿自行使用；若需要使用时患者须谨遵医嘱；切勿与他人共享或使用剩余抗菌药物；通过经常洗手、符合卫生方式地制作食物、避免与患者密切接触、采取安全的性行为，并广泛接种疫苗以预防感染；按照
15、WHO有关食品卫生的5大要点（保持清洁、生熟分开、彻底煮熟、在安全温度保存食品、使用安全的水和食物原材料）制作食品；选用未曾滥用抗菌药物饲养的牲畜的肉类食品。对于决策者而言，需制定强有力的行动计划以解决AMR的难题,包括不断改进对AMR细菌感染的监测；加强感染防控措施的制定与实施；规范并促进优质药物的恰当使用；及时提供有关AMR防控的信息。卫生专业人员须做到，保证个人的手卫生以及仪器设备与环境的清洁卫生；严格根据现行的指南，仅在必要时开具和发放抗菌药物；及时向监测部门报告AMR感染的情况；告知患者如何正确使用抗菌药物及抗菌药物滥用的危害性；指导患者如何预防感染。医疗保健行业，需不断投资并研发新的抗菌药物、疫苗、诊断方法及其他工具。农业生产部门则应只有在兽医监督之下提供兽用抗菌药物；不为促进牲畜的生长与防病而使用抗菌药物；为牲畜接种疫苗以减少对抗菌药物的需要，并尽可能地使用抗菌药物的替代品；通过改善农牧场卫生条件和动物保护措施来预防细菌感染。
