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1、2022生命早期影响过敏进程的因素(全文)【摘要】特应性皮炎、食物过敏、哮喘和过敏性鼻炎等过敏性疾病的发展形成过敏进程，其受多种因素的影响。本文针对在生命早期，遗传、营养、抗生素使用等影响过敏进程的因素进行综述，并分析其内在联系。【关键词】过敏进程；宫内环境；早产；出生体重；生命早期特应性(atopy)m一词被用于描述一系列过敏性疾病，包括食物过敏(foodallergy,FA),特应性皮炎(atopicdermatitis,AD),过敏性鼻炎(allergicrhinitis,AR),枯草热(hayfever)和哮喘(allergicasthma,AA)等。过敏性疾病的发生、发展呈现出一定的
2、规律，从特应性皮炎、哮喘到过敏性鼻炎的顺序发展被称为过敏进程(atopicmarch或atopictriad)o过敏进程是在遗传背景、过敏原接触和环境因素的共同作用下发生的。本文从特应性皮炎、哮喘到过敏性鼻炎的发生、发展过程中，遗传、母亲孕期营养、胎龄、出生前后抗生素暴露、家庭环境和辅食添加等因素对过敏进程的影响进行综述。1.相关假说近年来，过敏性疾病备受关注，相关研究日益增多。1973年，Fouchard提出了过敏进程(atop-icmarch)的概念，描述在婴儿期患特应性皮炎，并于随后相继出现食物过敏、哮喘、过敏性鼻炎的过程10经典的过敏进程，以特应性皮炎为首发疾病，随着年龄的增长，逐渐发
3、展为哮喘和过敏性鼻炎，但仅约3.1%的儿童遵循经典过敏进程的轨迹出现过敏性疾病。因此Hill等2提出了一个范围更大的、可替代的过敏进程模式：特应性疾病的发生由特应性皮炎开始，然后表现出其他任何一类过敏性疾病，即患者可能在没有发生哮喘或过敏性鼻炎的情况下表现出过敏性疾病的发展过程。使用这个替代模式，约有1。5%的儿童表现出过敏进程的进展2oHill等2扩大过敏进程的定义，更有助于解释过敏性疾病的进展，有利于早期识别敏感体质的个体，为疾病的提前干预提供可能性。关于过敏性疾病的发生有两种不同的假说：卫生假说(hygienehypothesis)和饮食-微生物组学假说(diet-microbiomeh
4、ypothesis)前者指自身免疫性疾病和过敏性疾病发病率上升，与儿童时期卫生状况改善和接触传染源减少相关，对抗原免疫反应减少，导致适应性免疫系统功能障碍。而后者则提供了另一种解释，膳食纤维摄入减少和脂肪摄入增加，饮食习惯和饮食结构的改变，会改变肠道微生物组的构成，导致免疫调节分子发生改变，在过敏反应调节中发挥重要作用34o2、流行病学随着社会的不断发展，过敏性疾病的发病率呈逐年上升的趋势。流行病学调查显示，发达国家过敏性疾病的发病率高于发展中国家，而随着发展中国家工业化的不断发展，过敏性疾病的发病率呈上升趋势。特应性皮炎是儿童常见的炎症性皮肤病之一，据Paller等5研究报道，全球患病率约为
5、10%20%;食物过敏通常在儿童早期与特应性皮炎共存，影响着发达国家1%5%的人口60全世界大约有3亿人患有哮喘，而大约50%的哮喘成人和大多数哮喘儿童患有过敏性哮喘7o流行病学研究表明，过敏性鼻炎在发展中国家的发病率逐渐增力口，目前影响全球10%40%的成年人和2%25%的儿童8o患特应性皮炎比未患特应性皮炎的儿童更易发生其他过敏性疾病，婴儿期特应性皮炎与过敏性鼻炎和哮喘的发生密切相关，特应性皮炎是最强的危险因素之一90在特应性皮炎发病和病程研究中，将特应性皮炎分为4种表型：早发短暂型(early-onset-early-resolvingAD),早发持续型(earlyonset-persi
6、stentAD),晚发型(lateonsetAD),未发型(neverhadAD)o哮喘患病率在早发持续型特应性皮炎患儿中为17.5%,而在未发型特应性皮炎儿童中为7.5%;具有早发持续型和晚发型的儿童患过敏性鼻炎的风险增加100我国儿童过敏进程前瞻性队列研究显示，51.69%的儿童患有早发持续型特应性皮炎，而这些儿童早期呼吸道变应性疾病的患病率高于早发短暂型特应性皮炎儿童11,提示早发持续型特应性皮炎在很大程度上可以预测哮喘和过敏性鼻炎的发生。不只是特应性皮炎及其亚型对其他过敏性疾病有影响，过敏进程中食物过敏、哮喘、过敏性鼻炎之间也有着错综复杂、相互影响的关系。与特应性皮炎及其他过敏性疾病的
7、发生相似，患食物过敏比未患食物过敏的患儿更早出现哮喘，而严重或多重食物过敏患儿在6岁时发生哮喘的概率明显升高。与无哮喘患儿相比，哮喘患儿过敏性鼻炎患病率也有升高趋势；但有研究表明，2岁前患哮喘与过敏性鼻炎患病无显著相关性，表明2岁前患哮喘与过敏进程的相关性不大2o不同的研究中特应性皮炎、食物过敏、哮喘、过敏性鼻炎等过敏性疾病的发病率各不相同，发展中国家与发达国家数据也不尽相同，过敏进程是在遗传背景、过敏原接触和环境因素等多重因素影响下发生和发展的。3、发病机制过敏进程是具有共同遗传背景、过敏原接触和环境易感因素过敏性疾病的发展过程。作为先天免疫系统的组成部分，皮肤具有包括微生物、化学、物理和免
8、疫屏障等多种防御功能，不同皮肤屏障间的相互协调能抵抗外界刺激，维持皮肤稳态；而皮肤黏膜屏障功能障碍与特应性皮炎、食物过敏及哮喘、过敏性鼻炎的发生有着密切的关系。丝聚蛋白(Elaggrin,FLG)是一种屏障蛋白，在角质层的结构和组成上起着重要的作用，FLG基因突变可损害皮肤屏障功能并诱发过敏反应，增加个体早期患特应性皮炎及发展为严重特应性皮炎和哮喘的风险12o胸腺基质淋巴细胞生成素(thymicstromalIymphopoietin,TSLP)是一种白介素-7(IL-7)样上皮细胞源性细胞因子，能调节Th2型免疫反应，与特应性皮炎、食物过敏发病相关，且TSLP多态性和过表达与哮喘密切相关13
9、oIL-33来源于上皮细胞，通过抑制致瘤性2/IL-I受体辅助蛋白异二聚体(suppressionoftumorigenicity2/IL-IreceptorrST2IL1RL1)作用于巨噬细胞、朗格汉斯细胞、Th2细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞。MolofSky等14研究发现在特应性皮炎患者或气道炎症患者中，IL-33在皮肤或气道上皮细胞中高表达。IL-25也是一种上皮细胞源性细胞因子，通过与Th2细胞因子协调作用，抑制上皮中丝聚蛋白表达，加重皮肤屏障功能障碍。一旦外部过敏原接触皮肤，便会通过受损的皮肤屏障刺激角质形成细胞分泌TSLPxIL-25.IL33及其他细胞因子，并与嗜碱性粒细胞、肥大
10、细胞、树突状细胞、嗜酸性粒细胞、朗格汉斯细胞等免疫细胞共同刺激Th2型免疫反应，产生IgE,导致皮肤黏膜局部及全身的免疫反应13-170在时间顺序上，过敏进程表现为特应性皮炎、食物过敏、哮喘、过敏性鼻炎间随着年龄增长此起彼伏的出现；而在解剖结构上，它也遵循着皮肤胃肠道-呼吸道间的空间演化，这与身体各部位的微生物种群密切相关。大量研究表明，皮肤微生物种群在特应性皮炎发病过程中起关键作用，在儿科特应性皮炎患者的疾病进展过程中观察到皮肤微生物组群发生了改变；同样生命早期肠道微生物群的紊乱与过敏性疾病的发展有关，并且发现食物过敏患者的肠道微生物组成较健康者发生明显改变；此外，生命早期气道微生物群的形成
11、能影响哮喘的发病18-22o总而言之,与个体共生的各类微生物可抵御外源性病原体的入侵，是构成皮肤屏障的一个重要组成部分，影响着身体的免疫反应，且身体各系统各部位间的微生物种群改变不止在局部发挥作用，也存在相互作用，从而导致过敏进程的发生和发展。4、影响因素4.1遗传背景家族史是子代发生过敏性疾病的危险因素。一项瑞典前瞻性队列研究表明，双亲都是过敏体质，是子代510岁时发生过敏性疾病的强预测因子230父母特应性皮炎、哮喘或过敏性鼻炎病史与子代过敏性疾病的严重程度相关24o2019年国内一项前瞻性出生队列研究也发现，父母过敏史与湿疹的发病相关25o对于呼吸系统过敏症，母亲或父亲的哮喘病史都与后代患
12、哮喘的风险增加有关，且母亲哮喘史与儿童哮喘的发展有更密切的联系26o4.2出生前因素母亲在孕期接触的过敏原可以导致子代过敏原致敏，因为胎儿第一次接触过敏原极大可能是在宫内，而食物过敏原能以完整的形式出现在羊水中270荟萃分析及系统综述表明，母亲在孕期限制饮食（避食牛奶、花生、鸡蛋等过敏原），对孩子发生过敏性疾病并没有显著的预防作用280而且，为防止后代过敏而限制母亲在孕期或哺学戚饮食，没有显示出明显的保护作用，反而导致妊娠期体重增加过少，甚至对母亲的营养补给和胎儿生长产生不利影响28o可见，母亲在孕期避食及限制饮食对孩子过敏性疾病的预防作用不大，反而会对胎儿发育产生不利影响。4. 3出生胎龄与
13、出生体重早产儿在成人期更易患过敏性疾病。瑞典全国性队列研究发现极早产（胎龄32周）、极低出生体重（出生体重1500g）与食物过敏发生率增高相关290出生胎龄3235周的早产儿，儿童期毛细支气管炎、反复喘息和哮喘的患病率显著高于足月儿30o宫内体重增长及出生体重与过敏性疾病风险相关。一篇包含10项研究,共11IOOo名研究对象的荟萃分析发现，相较于正常出生体重（2500g出生体重4000g）,低出生体重（出生体重2500g）是特应性皮炎的保护性因素，高出生体重（出生体重4000g）是特应性皮炎的危险因素310一篇系统综述表明，宫内生长受限、低出生体重对儿童过敏性疾病的发展有保护作用32,这与多年
14、来的固有观念不一致，表明对于不同的过敏性疾病，低出生体重的作用效果可能不同。儿童哮喘和过敏的大型多中心国际研究(internationalstudyofasth-maandallergiesinchildhood,ISAAC)显示，低出生体重降低婴儿期特应性皮炎的风险，但却增加儿童期哮喘的风险330这可能是由于低出生体重儿通过小气道肺组织受损的宫内适应性机制而与哮喘相关。加拿大一项大型回顾性研究，排除了胎龄、孕期吸烟等混杂因素后，发现足月小于胎龄JL与儿童期哮喘无关，且高出生体重与哮喘之间没有关联，而极大出生体重(出生体重6500g)会增加哮喘的患病风险340提示，出生体重与过敏性疾病的相关性
15、可能是胎龄的另一种体现，真正的相关因素是出生胎龄，这可能与不同胎龄的免疫系统发育相关。4.4分娩方式过去的十几年中，研究者逐渐认识到共生菌的作用，特别是在胃肠道定植的细菌在宿主免疫反应中的重要性。肠道微生物群通过影响Thl/Th2/Thl7/Treg细胞的平衡，对免疫耐受发展的影响巨大。分娩方式是影响新生儿胃肠道微生物群组成的因素之一。阴道分娩的新生儿，通过产道时接触并摄入母体阴道和结肠微生物群，形成肠道菌群定植初始模式。剖宫产导致子代肠道微生物的多样性减少，与儿童期特应性皮炎、食物过敏、哮喘、过敏性鼻炎等特应性和过敏性疾病的发生相关29o剖宫产会降低促炎细胞因子对toll样受体(toll-l
16、ikereceptor,TLR)刺激的反应，导致婴儿后期呼吸道中细菌定植的增加，从而增加婴儿喘息的患病风险35o剖宫产出生的新生儿转化生长因子-l(transforminggrowthfactor-betalJGF-l)水平较低，而阴道分娩并暴露于较高水平TGF-l的新生儿，在儿童期对特应性疾病的抵抗力更强350因此，剖宫产是增加过敏性疾病风险的因素，而阴道分娩则是保护性因素。4.5出生前后抗生素暴露流行病学研究证实儿童出生前后接触抗生素会增加过敏性疾病的风险。动物模型研究表明，抗生素暴露对肠道微生物群的重建起着巨大的作用，并使免疫反应向2型特应性炎症反应方向倾斜360围产期抗生素使用会导致母体肠道、阴道、皮肤及乳汁中菌群遭到破坏，扰乱母婴间健康菌群的传递
