2022系统性红斑狼疮的B细胞靶向疗法进展(全文).docx

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1、2022系统性红斑狼疮的B细胞靶向疗法进展(全文)系统性红斑狼疮(SLE)是一种慢性自身免疫性疾病,主要影响育龄期女性。其异质性较大,患者通常会出现多种临床表现和经历不可预测的疾病活动。这种异质性使得临床治疗极具挑战,而且药物开发也更加困难。当前,SLE的治疗依赖于糖皮质激素、羟氯嗟等传统的免疫抑制剂,以及贝利尤单抗、利妥昔单抗等新型药物。然而,仍迫切需要开发更有效和更安全的疗法。SLE患者会产生过多的自身抗体和细胞因子,导致炎症和器官损伤。虽然有相当多潜在的治疗靶点,但B细胞一直是学界关注的焦点。8月10日,期刊JAUtoimmUn.(影响因子14.511)发表综述,回顾了靶向B细胞或浆细胞

2、治疗SLE的临床试验。B细胞在SLE发病中的重要作用SLE的特点是B细胞与自身抗原反应产生自身抗体。这些自身抗体可在SLE临床发病前数年出现。自身抗体的过度产生导致炎症级联反应和大规模的免疫反应,最终导致患者器官损伤。除了分泌自身抗体之外,B细胞还分泌促进炎症的细胞因子。B细胞和浆细胞(效应B细胞)在SLE发病机制中发挥重要作用,其相关抗原是主要的治疗靶点,例如CDl9、CD20、CD40等(图11靶向B细胞的SLE新型治疗药物靶向B细胞的治疗策略包括直接杀死B细胞、调节B细胞功能、抑制B细胞生长和存活必需的分子、加速自身抗体清除等。具体而言,SLE新型B细胞治疗药物包括:抗CD19的ObeX

3、elimab和CAR-T;抗CD20的利妥昔单抗、奥妥珠单抗等;抗B细胞活化因子(BAFF)的贝利尤单抗、tabalumab等;抗BAFF/APRIL的泰它西普等;BTK抑制剂和蛋白酶体抑制剂等。贝利尤单抗BLISS-52和BLlSS-76试验是针对贝利尤单抗的3期随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究,FDA据此研究结果批准了抗BAFF单克隆抗体贝利尤单抗用于治疗SLEo第52周时,BLISS-52试验中的SRI(4)应答率分别为:安慰剂组43.6%、lmg/kg贝利尤单抗组51.4%和10mgkg贝利尤单抗57.6%,而在BLISS-76试验中,SRI(4)应答率分别为:安慰剂组33.5%、l

4、mg/kg贝利尤单抗组40.6%和Iomgkg贝利尤单抗43.2%。FDA还依据BLlSS-SC试验结果批准了皮下注射型贝利尤单抗。BLISS-SC试验中,同样将SRI(4)作为主要终点,其疗效数据与BLISS-52和BLISS-76试验相当。泰它西普依据2期研究结果,泰它西普已于2021年3月在国内获批SLE适应证。泰它西普的2b期试验纳入249例中至重度SLE患者并按1:1:1:1的比例随机分组接受泰它西普(80mg、160mg或240mg)或安慰剂治疗,48周时,各组SRI(4)应答率分别为:安慰剂组33.9%x80mg泰它西普组71%、160mg泰它西普组68.3%和240mg泰它西普

5、组75.8%。利妥昔单抗基于EXPLORER试验和LUNAR试验结果,利妥昔单抗治疗SLE或LN均未达到主要终点。EXPLoRER试验是一项2/3期随机、双盲、安慰剂对照试验,纳入257例中至重度活动性SLE患者,旨在评估利妥昔单抗的安全性和有效性。主要终点被定义为第52周利妥昔单抗引发预先设定的临床应答的能力。在第52周,利妥昔单抗组与安慰剂组的主要临床应答率(12.4%vs.l5.9%)、部分临床应答率(17.2%vs.l2.5%)和总有效率(29.6%vs.28.4%)均差异较小。LUNAR试验是一项针对狼疮肾炎(LN)患者的3期随机、双盲、安慰剂对照试验,旨在评估利妥昔单抗与吗替麦考酚酯(MMF)和糖皮质激素联用的安全性和有效性。研究中,利妥昔单抗组的总体(完全和部分)肾脏缓解率为56.9%,高于安慰剂组的45.8%,但不具有统计学差异。自20世纪50年代中期以来,随着糖皮质激素和免疫抑制剂的引入,SLE患者的预后有了很大改善,但仍有大量的治疗需求未得到满足。了解SLE的免疫系统异常为确定药物开发的靶点铺平了道路。毫无疑问,未来在创造更安全、更有效的SLE治疗方面将取得实质性进展,将为患者带来更好的治疗。

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