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1、2022结直肠癌免疫检查点抑制剂联合治疗策略的研究进展(全文)摘要程序性细胞死亡蛋白-1和程序性死亡配体-1是导致肿瘤免疫逃逸的重要免疫检查点分子。近年来，纳武利尤单抗、帕博丽珠单抗等免疫检查点抑制剂在晚期结直肠癌患者的治疗中取得了显著疗效。然而，目前免疫检查点抑制剂仅对一部分微卫星不稳定的结直肠癌患者有效，在很大程度上限制了其临床应用。研究表明，免疫检查点抑制剂与其他治疗方法联合应用有助于改善其临床疗效，包括化疗、放疗及靶向治疗等。本文就靶向程序性细胞死亡蛋白-1/程序性死亡配体-1为基础的免疫检查点抑制剂的联合治疗策略进行了回顾和总结，以期改善结直肠癌免疫治疗的现状。结直肠癌的治疗手段主要
2、采取以手术为中心，辅以放化疗和靶向治疗的综合治疗模式。目前，以程序性细胞死亡蛋白-1(PD-I)/程序性死亡配体-1(PD-Ll)单克隆抗体为代表的免疫检查点抑制剂在多种恶性肿瘤的研究和治疗中取得重大突破，成功地在多种以前难以治疗的实体肿瘤中实现了长期持久的反应。纳武利尤单抗(Nivolumab)、帕博丽珠单抗(Pembrolizuma)等PD-I抑制剂已被获得批准用于微卫星不稳定的转移性结直肠癌患者，成为结直肠癌免疫治疗的一种重要策略1L然而，这类药物的疗效在不同个体间差异较大，部分患者无法获益，极大限制了其临床应用。进一步提升免疫检查点抑制剂疗效是临床和科研工作面临的巨大挑战，也是亟待解决
3、的重要问题。一系列研究表明，免疫检查点抑制剂与化疗、放疗、靶向治疗等联合应用可以增强抗肿瘤作用并改善其临床疗效，合理的联合治疗策略是优化结直肠癌免疫检查点抑制剂治疗效果的重要方法。本文回顾了结直肠癌免疫检查点抑制剂联合治疗的相关临床前研究和临床试验进展，以期为改善结直肠癌的免疫治疗现状提供理论基础。一、免疫检查点抑制剂在结直肠癌中的应用现状结直肠癌是一种以广泛遗传和表观遗传异常为特征的疾病，根据肿瘤突变模式可将结直肠癌划分为：(1)具有DNA错配修复缺陷及微卫星不稳定特征(deficientmismatchrepair/microsatelliteinstabilityhigh,dMMR/MS
4、I-H)的结直肠癌；(2)无DNA错配修复缺陷及微卫星稳定特征(proficientmismatchrepair/microsatelliteinstabilitylow,pMMR/MSI-L)的结直肠癌。研究表明免疫检查点抑制剂能显著改善dMMR/MSI-H结直肠癌患者的预后。OVerman等2在一项多中心期临床试验(CheckMatel42)中证实了纳武利尤单抗在dMMR/MSI-H结直肠癌患者中具有显著疗效。最近一项In期研究(KEYNOTE-177)发现与标准治疗(化疗联合贝伐单抗或西妥昔单抗)相比,帕博丽珠单抗治疗dMMR/MSI-H的转移性结直肠癌患者的无进展生存期明显改善，治疗相
5、关不良事件更少，有望成为该类患者新的治疗标准3o虽然在部分患者中取得了一定疗效，免疫检查点抑制剂在结直肠癌中的临床应用仍然受到极大限制。一方面，占患者总数大部分的PMMR/MSI-L结直肠癌患者不能从中获益；另一方面，即便是目前诊疗指南中推荐的dMMR/MSI-H结直肠癌患者的有效率也不能让人满意。在一项临床试验(KEYNOTE-016)中，给41例化疗后进展的pMMR/MSI-L和dMMR/MSI-H结直肠癌患者予以帕博丽珠单抗，dMMR/MSI-H结直肠癌患者免疫相关客观缓解率和20周无进展生存率分别为40%和78%;pMMR/MSI-L结直肠癌患者相应的数据则仅为0和ll%40上述结果说
6、明免疫检查点抑制剂在结直肠癌中的疗效仍有待提高。二、免疫检查点抑制剂在结直肠癌中的联合治疗策略1 .免疫检查点抑制剂与化疗：化疗可以诱导肿瘤的免疫原性细胞死亡，增强免疫系统对肿瘤细胞的杀伤效应，阻断肿瘤免疫逃逸。化疗药物可以促进内质网钙网蛋白、高迁移率组蛋白Bl等一系列损伤相关分子模式的表达。这些分子与相应受体结合后，一方面促进抗原呈递细胞的活化，增强肿瘤抗原的摄取和呈递；另一方面可以刺激白细胞介素2、Y干扰素等效应分子的合成和释放激活细胞毒性T淋巴细胞CytotoxicTIymphocytes,CTL),诱导直接的细胞毒性反应杀伤残留的肿瘤细胞。Pfirschke等5研究发现化疗联合免疫检查
7、点抑制剂增加肿瘤微环境中CD8T细胞的比例，提高免疫检查点抑制剂疗效，延长荷瘤小鼠的生存时间。Song等6研究发现奥沙利粕可上调肿瘤中PD-Ll的表达，因此与抗PD-Ll疗法联合使用可延长结直肠癌小鼠的存活期。FOLFOX方案是结直肠癌患者的标准化疗方式，Guan等7研究发现FOLFOX方案化疗可以增加小鼠肿瘤组织中活化CD8+T细胞的浸润。与单独治疗相比,FOLFOX化疗联合抗PD-I单抗显著抑制了肿瘤生长。基于临床前研究的证据，Fumet等8正在进行的一项Ib/K期试验将研究FOLFOX化疗联合德瓦鲁单抗(durvalumab)和曲美木单抗Qremelimumab,抗CTLA-4抗体)在p
8、MMR/MSI-L转移性结直肠癌中的安全性和有效性(NCT03202758目前大多数研究更加关注化疗联合免疫检查点抑制剂治疗对结直肠癌患者的疗效，现阶段在确定其疗效的基础上，应该进一步探索合适的化疗方案及合理的药物剂量。2 .免疫检查点抑制剂与放疗：放疗是结直肠癌的重要治疗方式。放疗对免疫系统的影响包括正负两个方面。一方面常规放疗剂量即可直接导致照射区域内的效应免疫细胞死亡，同时放疗可诱导肿瘤内髓系来源的免疫抑制细胞的局部累积，造成局部抑制性免疫微环境；另一方面放疗可通过损伤肿瘤细胞促进肿瘤相关抗原的表达和释放，增强免疫系统对肿瘤的识别；同时，放疗还可以促进多种细胞因子的释放，诱导免疫细胞的活
9、化并将免疫细胞募集到肿瘤微环境中，同时促进抗原呈递细胞对肿瘤抗原的识别，改变肿瘤的免疫特性，增强抗肿瘤免疫应答，增加对免疫检查点抑制剂的敏感性；此外，放疗产生的远端效应会使远处转移的病灶随着肿瘤在局部放射区域的缩小而自动缩小甚至消失，免疫系统的激活是远端效应产生的重要原因。如何将放疗与免疫治疗有效结合已经成为肿瘤治疗的研究热点。对于在小鼠肿瘤模型的研究发现，联合放疗比单一PD-1/PD-L1抑制剂治疗的抗肿瘤作用更加明显。Chiang等9研究表明，新辅助放化疗后局部晚期结直肠癌患者肿瘤组织中PD-Ll和IFN-Y表达上调并且与患者预后相关，这为新辅助放化疗与免疫检查点抑制剂联合治疗提供了理论基
10、础。目前，多项评估免疫检查点抑制剂和放疗在结直肠癌中的安全性和有效性的临床试验(NCT02837263.NCT02437071xNCT04109755sNCT02586610xNCT02921256xNCT03104439等)正在进行中，这些研究将为放疗与免疫检查点抑制剂的联合治疗提供一定参考。3 .免疫检查点抑制剂与抗血管生成药物：血管内皮生长因子(VaSCUlarendothelialgrowthfactor,VEGF)及其受体(vascularendothelialgrowthfactorreceptor,VEGFR)是肿瘤微环境中的介导肿瘤血管生成的重要调节分子，可由肿瘤细胞、免疫细胞
11、以及内皮细胞和基质细胞产生,在免疫抑制性微环境的形成中起着关键作用。VEGF可调节先天性和适应性免疫细胞的免疫抑制功能。VEGF通过增加调节性RregulatoryTcells,Treg)细胞、髓系来源的抑制性细胞(MDSC)和与肿瘤相关的巨噬细胞，并增强其抑制功能来创造促肿瘤微环境。此外，VEGF直接抑制细胞毒性CTL的发育和激活。同时，激活CTL所需的树突状细胞(dendriticcell,DC)在暴露于VEGF后会丧失其呈递抗原的能力，从而影响CTL对肿瘤细胞的杀伤作用。研究表明，免疫检查点抑制剂和VEGF抑制剂的组合在小鼠结直肠癌模型中具有很强的协同效应10JO贝伐单抗是一种抗血管生成
12、的靶向药物，可与VEGF结合，阻碍血管的生长，并且抑制肿瘤的转移，广泛应用于晚期结直肠癌患者的靶向治疗。贝伐单抗通过阻断VEGFVEGFR途径能够恢复肿瘤微环境的免疫适应机制，通过促进DC的成熟来增强T细胞的启动和激活，通过降低Treg和MDSC水平来逆转抑制性肿瘤微环境，从而免疫检查点抑制剂对T细胞介导的癌细胞的杀伤作用11L目前化疗联合贝伐单抗治疗已经成为结直肠癌的一线治疗方案，化疗联合贝伐单抗已被证实可恢复结直肠癌患者的抗肿瘤免疫能力，为其与免疫检查点抑制剂治疗的联合应用提供了依据12oNIVACOR试验(NCT04072198)是一项前瞻性II期临床试验，旨在探讨FOLFOXIRI(氟
13、尿口密陡、亚叶酸钙、奥沙利粕和伊立替康)+贝伐单抗与纳武单抗联合应用对于转移性结直肠癌患者的疗效13。另外一项II期临床试验AteZOTRlBE实验(NCTO3721653)则评估化疗+贝伐珠单抗中联合阿替嘤单抗是否可能是治疗转移性结直肠癌的有效治疗策略14o4 .免疫检查点抑制剂与表观遗传调节剂：DNA甲基化是重要的表观遗传调控方式。地西他滨是一种DNA甲基转移酶抑制剂，可通过逆转DNA甲基化上调MHCI类分子表达，增强肿瘤的免疫原性。Huang等15研究发现，地西他滨可增加免疫相关基因的表达和结直肠肿瘤组织中T细胞的浸润,显著提高PD-Ll抑制剂免疫治疗的疗效。YU等16的实验证明，与单独
14、使用地西他滨或PD-I抑制剂治疗的小鼠相比，PD-I抑制剂和地西他滨联合治疗的结直肠癌小鼠模型中观察到更显著的肿瘤生长抑制和生存期延长。对地西他滨处理的CT26细胞和人源性异种移植模型的微卫星稳定性肿瘤样本进行RNA测序和全基因组测序的结果表明，地西他滨处理后包括抗原呈递基因、主要组织相容性复合体基因、细胞因子相关基因等在内的多种免疫相关基因上调。因此，地西他滨在PD-I抑制剂治疗中的应用可能引起更有效的免疫应答，对PMMR/MSI-L结直肠癌患者具有潜在临床意义。上述研究结果为结直肠癌患者的免疫治疗提供了一种新的方案，可以在改善dMMR/MSI-H结直肠癌患者免疫检查点抑制剂治疗现状的基础上
15、，同时给PMMR/MSI-L患者带来临床疗效。除地西他滨外，组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histonedeacetylaseinhibitors,HDACIs)也在结直肠癌的免疫治疗中体现出一定应用前景。HDACIs是一类化合物，可以抑制乙酰基的清除,进而提高转录活性，增加抗癌基因的表达。HDACIs已被证明在黑色素瘤、乳腺癌、胰腺癌等多种肿瘤中参与免疫微环境的调节并且增强免疫检查点抑制剂疗效。Kim等17研究表明HDACIs促进了肿瘤组织中IL-2和IFN-Y的表达，增加细胞毒性T细胞和NK细胞的浸润，同时抑制Treg细胞的增殖和M2巨噬细胞极化，减少MDSCoHDACIs通过重塑肿瘤微环境，与
16、免疫检查点抑制剂联合治疗在包括结直肠癌在内的多种癌症中发挥协同作用。虽然临床前研究取得了一定成果，然而目前仍缺乏相关的临床试验研究表观遗传调节剂与免疫检查点抑制剂的协同疗效。5 .多种免疫检查点抑制剂的联合使用：CTLA-4是影响T细胞功能的关键抑制性受体，主要表达于活化的CD8+T细胞表面。CTLA-4和B7的结合产生抑制信号,通过抑制T细胞活性促进肿瘤的发生和发展。CTLA-4/B7主要在早期T细胞反应（免疫致敏阶段）起抑制作用,而PD-L1/PD-1主要在T细胞反应后期（免疫效应阶段）发挥作用。CTLA-4抑制剂可以通过增加CD8+T细胞的数量并消耗肿瘤中的Treg细胞以提高机体的免疫活性，从而增强抗肿瘤作用，这使得CTLA-4抑制剂和PD-1/PDL-1抑制剂的联合应用成为可能。纳武单抗和伊匹单抗（CTLA-4抑制剂）在肺癌、黑色素瘤等多种肿瘤中具有协同作用，在安全可控的基础上，通过互补机制增强T细胞的抗肿瘤能力。在结直肠癌研究中（Che
