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1、2022聚醛酮酮及其复合材料用于骨科植入物的研究进展（全文）摘要聚醛酮酮（polyetherketoneketone,PEKK）是一种在主链结构中含有两个酮键和一个酸键的重复单元的半晶体线性热塑性聚合物，具有接近人体天然骨的弹性模量、生物相容性和良好的化学稳定性、射线可透性、与MRI兼容等优点，是制备骨科植入物的新型生物材料，但其表面疏水性及生物惰性限制了其应用。通过特定的材料制备工艺制造出既能保留甚至提升PEKK原有性能又能提高其骨生物活性的复合材料是当前骨科植入物的研究热点。PEKK复合生物陶瓷（如羟基磷灰石、氮化硅）以及生物相容较好的金属（如铝、铝和钛）制备的复合材料，不仅保持了与人体骨
2、骼相似的弹性模量、提升了硬度，还改善了生物相容性、增加了抑菌性能及促进骨整合等能力,在骨科植入物领域非常有发展潜力。通过检索PubMed.EmbasesScienceDirect中国知网及万方数据库中有关PEKK及其复合材料在生物医学领域中的应用研究，分析近年来PEKK及经过不同改性策略（如掺杂混合物改性、表面磺化改性、3D打印以及表面沉积技术处理等方法）的复合材料的特性、优势及不足，为制备满足临床需求的具有多种功能的骨科植入物提供参考。随着人口老龄化加剧、交通伤以及运动损伤的增加，临床上骨科植入物的需求也在不断增长1。常用的骨科植入物材料包括陶瓷、金属、聚合物和复合材料。陶瓷材料主要有羟基磷
3、灰石（hydroxyapatite,HA-磷酸三钙以及氮化硅(Si3N4,SN)等，具有刚度高、脆性大、韧性差，不能在承重部位使用的特点，因此限制了其在骨科植入物中的应用2,3,4。常见的金属材料，如钛合金、钻路铝合金和316L不锈钢,具有优异的机械强度和延展性，通常用于承重骨替换、脊柱融合及骨固定装置5,6,7。但这些金属植入物也存在一定的缺陷，如应力遮挡效应、腐蚀问题以及术后的植入物检测受限等。金属植入物的弹性模量显著高于人皮质骨，因此植入物周围骨组织所受的应力刺激明显低于骨组织维持自身更新所需的应力刺激，导致植入物周围部分骨组织吸收、强度降低、植入物松动，最终造成植入失败，即产生所谓的应
4、力遮挡效应8。腐蚀是由于植入物与体液的相互作用，使金属离子释放，引起机体过敏、炎症和细胞毒性反应。另外,金属植入物与MRI、CT等影像技术不兼容，不利于对植入后骨生长及愈合进行监控9。聚合物和复合材料因易加工性、良好的化学稳定性以及较轻的重量而成为具有应用前景的骨科植入物材料。聚合物分为可生物降解聚合物(如聚乳酸、聚乙醇酸及其共聚物)和不可降解聚合物如聚芳基酸酮(polyaryletherketone,PAEK)o虽然可生物降解聚合物能应用于组织工程支架和合成骨移植替代品，但不适用于永久性植入物固定，因此不可降解聚合物在临床上仍然具有巨大的需求10。不可降解聚合物中的代表PAEK是一种高温热塑
5、性聚合物，具有良好的生物相容性、化学稳定性、高机械强度、射线可透性以及与MRI兼容等特点，目前已逐渐成为骨科领域常用的植入物材料。PAEK家族具有代表性的有聚醛醛酮(polyetheretherketone,PEEK)、聚酸酮酮(polyetherketoneketone,PEKK),目前已成功应用于石油和天然气、汽车、航空航天、电子和医疗保健等各个领域11。PEKK是一种半晶体线性热塑性聚合物，含有由芳香环桥接的碳基和醛基团,由Bonner于1962年首次合成。与PEEK相比，PEKK除具有更高的热稳定性和机械性能外，还同时具有更多的酮基，允许更多的表面化学改性选择12,13。例如，PEKK
6、可作为脊柱植入物，如笼、棒和螺钉，维持脊柱的刚性稳定，使脊柱骨骼融合。与传统的金属植入物相比，PEKK植入物在脊柱融合中可以避免应力遮挡和假体下沉等严重问题的发生14。另外，PEKK还可通过3D打印技术制备出适配的植入物用于人工关节置换和骨缺损的治疗。随着生物工程学、材料学、机械制造技术等相关学科的飞速发展，PEKK及其复合材料的生物活性和力学性能也在不断改进，并有望应用于创伤和组织工程支架等领域。骨科植入物植入人体后,骨-植入物界面的骨整合不良对植入物与宿主周围组织的整体性有重要影响。因此，增强骨科植入物的骨整合和骨诱导能力是外科医生、化学家和材料学家的研究热点。如PEKK植入物光滑且疏水的
7、表面使其具有生物惰性，导致与周围骨组织结合的能力差，从而限制了其在骨科植入物中的应用。本文综述近年来PEKK及经过不同改性策略的复合材料的优势及不足，为制备满足各种需求的具有多种功能的骨科植入物提供参考。一、文献检索策略于PubMedxEmbase及ScienceDirect数据库,以关键词”PEKK二polyetherketoneketonesIIimPlant”进行检索；于中国知网及万方数据库，以关键词聚醒酮酮、“植入物”进行检索，检索时间限定2011年1月至2021年11月。文献纳入标准：文献类型为论著或综述。排除标准为：重复性研究；质量低、证据等级低的文献；无法获得全文的文献。共检索文
8、献506篇，其中英文文献462篇、中文文献44篇；应用EndNote软件进行查重，并根据纳入及排除标准进行文献筛选，剔除文献474篇；最终纳入文献32篇,其中中文文献2篇、英文文献30篇。二、PEKK及其复合材料的改性策略为满足PEKK及其复合材料作为骨科植入物材料的需求，大量文献介绍了PEKK的改性策略，如掺杂生物活性物质、3D打印技术、冷喷涂、飞秒激光(femtosecondlaser,FSL)技术以及化学反应处理(如磺化作用)，用以提高PEKK及其复合材料的机械性能、生物相容性及骨整合能力。(一)PEKK混合物的掺杂改性PEKK表面具有疏水性和生物惰性,使PEKK能够在保持原有优势的情况
9、下通过混合掺杂改性的方法改善其复合物的性能，从而具有优异的生物相容性、抗菌活性及骨整合能力。常见的PEKK填充颗粒包括HA、SNx徂(Ta)等。人骨组织是一种生物复合材料，由纳米羟基磷灰石（Nanohydroxyapatite,NHA胶原纤维及骨细胞组成。而HA与人类骨骼和牙齿的矿物成分接近，掺杂HA可提高PEKK的机械强度、刚度及生物相容性。PEKK与生物活性物质最常用的掺杂方法为共混，但通过共混制备的复合材料存在生物活性物质团聚以及含量难以提高的问题。因此，这种制备方法还需要改进，以保证复合材料中的生物活性成分分散均匀，并提高其含量。杨雪勤等15在常温、常压下通过傅克反应合成PEKK,即在
10、合成PEKK的过程中加入了HA,让部分PEKK在HA表面生成，使其能够均匀包裹在HA表面，从而合成了与人体骨骼相近的HA质量分数高达50%的PEKK/HA复合材料；将复合材料的载荷、模量和硬度与人体骨骼进行对比，发现复合材料的性能与人体骨骼几乎相同，说明其与人体骨骼有较好的力学匹配性；细胞毒性试验证实该复合材料无细胞毒性，并对细胞增殖有一定的促进作用，具备优异的生物相容性。因此，通过傅克反应生成的PEKK/HA复合材料，不仅可保证复合材料中生物活性成分均匀分散，还能提高其含量，使其拥有优异的力学匹配性和生物相容性，具有制备骨科植入物的潜力。SN作为一种生物医学陶瓷，自1989年开始被广泛研究。
11、SN的特点是机械强度大、耐腐蚀性强，并具有良好的生物相容性、抗菌活性和骨整合能力，从而成为骨科植入物的候选材料16。细菌感染是造成植入物失败的一个主要原因。为了通过增强PEKK的抗菌活性和骨整合能力来提高植入物的成功率,Wu等口刀在PEKK表面合成了PEKK/SN复合材料的微孔涂层,并将制成的复合材料植入兔股骨缺损模型。研究结果表明，微孔镀液中SN的含量随浓硫酸悬浮液中SN的含量增加而增力R浓硫酸中没有SN的为PKS,PKSC5和PKSClO中SN的含量分别为5%和10%),并且随SN含量增加PEKK上微孔涂层的表面粗糙度和亲水性显著提高。表面亲水性提高不仅适合细胞黏附及增殖，而且还有利于植入
12、体内新骨组织的生长。此外，由于氨基(-NH2)和磺酸(-SO3H)的协同作用，PKSClO的微孔涂层表现出良好的抗菌活性及蛋白质吸附改善。其中蛋白质在生物材料表面的吸附有利于细胞黏附，可促进细胞膜与生物材料的接触和伪足的延伸；蛋白质在生物材料表面吸附的增加可减少细菌黏附、抑制细菌生物膜的形成，从而表现出优异的抗菌活性。因此，高SN含量的PKSClO微孔涂层具有良好的生物相容性、抗菌活性以及骨整合能力。近几十年来的研究证实,与不锈钢和钛(Ti)相比，Ta具有优异的生物相容性、耐腐蚀性和低细菌黏附性，同时其纳米结构薄膜不仅可促进细胞黏附，而且还具有出色的抗菌活性18,因此作为可植入材料在骨科植入物
13、领域越来越受到关注。Hu等19结合PEKK和Ta的优点，将PEKK与体积分数20%(PT20)和40%(PT40)的Ta微粒混合制造PEKK/Ta可植入复合材料；研究发现，与PT20和纯PEKK相比，PT40由于Ta含量较高而使表面亲水性、粗糙度、蛋白质吸附能力以及机械性能显著提高；PT40还表现出略优于人类皮质骨的机械性能(如压缩强度和弹性模量更高)，显著改善了体内的骨形成和骨整合。因此，将Ta微粒掺入PEKK制备出具有改进表面性能的可植入复合材料，在刺激细胞反应、改善骨形成以及骨整合方面可发挥积极作用。相比于普通的二元掺杂混合改性方法，多元掺杂混合改性可以更好地提高PEKK性能。为了使PE
14、KK满足新型生物活性植入物的需求，拥有优异的机械性能、抗菌活性及骨整合能力，Hu等20将PEKK浸入含有SN和Ta微粒的浓硫酸悬浮液中，制备出表面微孔中含有SN和Ta微粒的复合物STPo研究结果证实，与不含微粒的磺化PEKK相比，其粗糙度、亲水性和蛋白质吸附大幅增加，可以显著诱导大鼠骨髓间质干细胞的增殖和分化，促进新骨再生和骨整合；在体外诱导细胞反应和体内骨整合改善方面,含Ta的微孔表面优于含SN的微孔表面;另外，由于SN微粒的存在,STP还表现出优异的抗菌活性，在体外可抑制细菌生长、在体内可防止细菌感染。总之，通过多元掺杂混合改性的STP具有良好的成骨和抗菌双重生物功能，在骨科植入物领域显示
15、出巨大的潜力，这也为研究通过多元掺杂混合改由是高PEKK的性能提供了新的思路。（二）表面磺化改性骨科植入物感染是常见并发症，造成植入物失败主要由其周围炎症导致，与其表面形成的细菌生物膜降低植入物表面的生物相容性引发的骨吸收密切相关。研究人员认为通过磺化可以将磺基团引入PAEK材料的表面，不但增强了复合材料的抗菌活性，还能提高其表面的亲水性和孔隙率。亲水表面和孔隙率的增加有利于细胞增殖和黏附，从而加速骨形成和植入物的早期骨整合21。许多研究表明，可以通过各种技术增加复合物支架高水平的互联孔隙度、减轻机械错配、促进骨整合和射线可透性来改善永久性植入物的固定22。Yuan等23采用HA微球成孔剂浸出
16、法制备出多孔PEKK支架一一PEKK-Pl再对其表面进行磺化处理制备出复合物PEKK-SP,使其同时具有相互连接和开放的大孔(200600m)及微孔(10m工其中大孔由HA微粒产生，而微孔经磺化后形成；最后经模拟体液(simulatedbodyfluid,SBF)浸泡5d,制备出内部和表面都形成致密的骨样磷灰石层的复合物PEKK-BSPo通过体外细胞实验及体内大鼠股骨缺损模型研究发现，PEKK-BSP的力学稳定性和生物相容性显著优于PEKK-P及PEKK-SPo因此，经特殊物理和化学处理表面改性的多孔PEKK作为骨科植入物在骨缺损应用中具有巨大的潜力。为了比较PAEK家族中PEEK与PEKK的差异，随后Yuan等13又用此联合方法制备了PEEK的复合物PEEK-BSPo结果证实PEKK-BSP和PEEK-BSP具有相似的宏观结构，但由于PEKK上的酮基团多于PEEK,因此经过磺化处理后PEKK-S
