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1、2022肺磨玻璃结节筛查及随诊研究进展(全文)摘要随着高分辨胸部CT的广泛应用，检出的肺磨玻璃结节(GGN)日益增多。GGN病因复杂，影像学表现形式多样，发展变化快慢不一，因此诊疗过程中常难以抉择，过度诊疗或忽视随诊观察常有发生。根据生物学的变化和临床观察诊治过程,可将GGN的发生发展大致分为生物学发病期(发现前期)、随诊观察期、临床治疗期和术后随访期。总结关于肺部GGN随诊中自然发展、影像学监测鉴别、最佳外科诊疗时机和多学科诊疗管理模式的相关研究进展，有助于临床医师掌握其在随诊观察过程中的发展变化规律，把握合适的手术干预时机，改善恶性GGN患者的预后和生活质量。前言磨玻璃结节(groundg
2、lassnodule,GGN)是指直径3Cm被肺实质包绕的局灶性圆形或不规则密度增高影，其密度可不均匀囚。GGN可由炎症、活动期结核、肺内出血或早期肺癌等原因造成，多数属于良性或可疑恶性，需要随诊观察。近年随着高分辨率CT的广泛应用，越来越多的肺部GGN被检出。通过对GGN的随诊观察，我们能够动态观察其影像学特征和生物学行为的自然发展变化，进而准确指导临床实践。目前，GGN在影像学上有多种分类方法，常用的两种方法是根据影像学密度进行分类。一种方法是按照肺窗上实性成分的大小将GGN分为纯磨玻璃结节(PUregroundglassnodulezpGGN)x部分实性结节(Part-solidnodu
3、lezPSN)和实性结节(SolidnodulezSN)o另一种方法是将GGN分为PGGN(仅在胸部CT肺窗上有磨玻璃成分)、异质性GGN(仅在胸部CT肺窗上有密度较高的实性成分)和部分实性GGN(在胸部CT肺窗、纵隔窗上均可见实性成分)。我们现就GGN的筛查发现、影像学表现、随访过程中的发展变化规律及处理时机等方面的研究进展进行总结。一.不同人群筛查GGN的检出率及特点不同地区GGN的发病率存在差异。由于各项筛查试验所纳入人群的年龄、职业、吸烟史及高危因素等不同，GGN和早期肺癌的检出率也存在差异。针对筛查人群的横断面研究结果显示，肺结节的检出率从2.1%到64.5%不等，其中包括大小不一和
4、性质各异的各种结节，检出GGN不等于发现了早期肺癌，在筛查人群中早期肺癌的检出率为0.45%2l%3,45678,9。韩国的回顾性队列研究显示,在12176名平均年龄为53.2岁的不吸烟者中,1218人(10.0%)检出GGN,手术后病理诊断为恶性55例，占检出GGN人数的4.5%,仅占筛查总人数的0.4%;在16631名平均年龄为51.3岁的吸烟者中，2318人Q3.9%)检出GGN,手术后病理诊断为恶性143例，占检出GGN人数的6.2%,占筛查总人数的0.9%1叫20072012年对中国医学科学院肿瘤医院4690名中位年龄为47岁的无症状健康体检者进行低剂量CT早期肺癌筛查显示，3127
5、例(66.7%)检出至少1个非钙化结节基线检出肺癌26例(0.6%),其中I期肺癌19例。734例GGN检出者的2083个GGN接受0.5-40个月随访，其中1900个(9L2%)GGN稳定或无明显变化，126个(6.0%)GGN缩小或消失O1对20122018年国内6家医院职工体检资料的回顾性研究显示，8392名职工中,171人(2.0%)检出GGN,其中女性的GGN检出率高于男性(分别为2.5%和1.3%),非吸烟者的GGN检出率高于吸烟者(分别为2.2%和I/%。上海交通大学附属胸科医院对3512名45-70岁有肺癌相关高危因素人群开展的低剂量胸部CT筛查结果显示，804人(22.9%)
6、检出GGN,在2年的随访期内有51例(1.5%)肺部结节诊断为肺癌网。在亚洲人群中，GGN的发生有其特点，患者多为非吸烟女性，常无症状，恶性结节常见的组织学亚型为腺癌。根据GGN的数目，可分为孤立性GGN和多发性GGN。多达20%的GGN患者为多发性GGN8。临床上多发性GGN类型较多，包括多个磨玻璃影、实性结节(solidnodulezSN)伴GGN.GGN与混合性GGN(含有实性和GGN成分)等不同组合。二、GGN发生发展不同阶段的研究进展依据GGN的发生演进过程和临床诊疗流程，可将其诊疗阶段简单分为生物学发病期（发现前期）、随诊观察期、临床治疗期、术后随访期，各期GGN在影像学上存在大小
7、和形态特征等方面的变化，随着疾病进展表现为结节逐渐增大、出现实性成分、分叶、毛刺、胸膜牵拉等。在病理学上，表现为GGN的肺腺癌其发生发展遵循不典型增生（atypicaladenomatoushyperplasia,AAH）一原位腺癌（adenocarcinomasinsitu,AIS）一微浸润腺癌（minimallyinvasiveadenocarcinoma,MIA）T浸润性腺癌（invasiveadenocarcinoma,IA）的多阶段渐进模式。（一）生物学发病期（发现前期）指患者肺部已出现微小GGN,但影像学检查不易发现或因未及时检查未能发现的阶段。在此阶段，患者无任何临床症状，重点在
8、于通过影像学筛查以提高GGN的早期检出率。目前尚无较敏感的非影像学筛查手段，未来液体活检、高通量测序等技术的进一步发展可能有助于此期的诊断，早期诊断生物标志物将有助于早期发现GGN040（二）随诊观察期指患者已行基线胸部CT筛查，发现了肺内有磨玻璃影，如果结节过小Cm）或为排除炎症或出血导致的良性病变，通常需要短期（36个月）随访或经验性抗生素治疗后再复查，而非直接接受干预性治疗。此期GGN的临床分期常为临床原位腺癌（clinicalcarcinomainsituzcTis)和临床微小浸润性腺癌(clinicalminimallyinvasiveadenocarcinoma,cTlmi)o多数
9、患者需行至少2次以上的影像学随诊，主要是为了评估GGN在随诊中发生的变化，进行良恶性鉴别。因此，借助人工智能、功能影像学、生物标志物等多种手段可能有助于GGN精细化评估。1 .GGN随诊中发展变化的相关研究：自2008年至今，已有20余项关于GGN随诊中发展变化的研究。多项队列研究结果显示，绝大多数PGGN或实性成分5mm的PSN在510年的观察期内进展缓慢2316,17,18,19,20。在多数研究中所采用的GGN增长判断标准为：Q)实性成分较基线至少增加2mm;(2)总平均直径增加至少2mm;(3)同时满足(1)和(2)。多项筛查试验结果显示，6mm微结节的检出率为1.2%2.6%,从影像
10、学发现至诊断为肺癌的平均时间为2年121,22。多项回顾性研究表明,行胸部CT随诊观察2年、3年及8年后，GGN发生影像学上增长的百分比分别为2L0%i526.3%i5和78.2%22。PGGN观察5年增长的百分比为9.8%5L6%23,24,25.非浸润性PSN观察2年以上增长的百分比为236%24,观察4年以上增长的百分比为26.3%48.0%24.1叫浸润性PSN观察23年增长的百分比为19.7%26.9%口6,26,2力。稳定3年以上的PSN6年内增长的百分比为3.3%25,稳定5年以上的PSN10年内增长的百分比为2.1%13.0%28,2叫定期行胸部CT随访是监测GGN发展的重要手
11、段。3项针对PGGN发展进程的研究证实了pGGN的惰性生物学行为为pGGN的规律随访策略奠定了基础23,3。,31对影像学显示为非浸润性（实性成分5mm）的PSN,随访观察有助于手术时机的判断【短叫影像学显示有浸润性的GGN恶性风险较高，但仍可进行密切随访观察，发现变化后再进行手术治疗其风险仍然可以接受132】。对于长期随访稳定的GGN,部分可以在发生变化后再行手术治疗，大部分持续存在且无变化的GGN可能暂时无需手术干预2叫因此，这部分惰性生物学行为的GGN应谨慎考虑过早进行手术治疗。多发性GGN的演化进程同样是临床研究的重要方向。既往研究证实，多数多发性GGN的病理学表现为同期多原发肺癌33
12、,34,35。多发性GGN病灶之间异质性较高，包括多个GGN、GGN伴实性结节或部分实性结节等不同类型。韩国的一项研究显示，多发GGN在3年内均出现不同程度的增长，同一患者体内不同GGN的增长均不同2叫基因测序显示，多发性GGN中各GGN间的驱动基因存在较大差异，手术切除标本对于细致评估多发性GGN的进化具有重要意义136】。2 GGN随访周期及策略的相关研究：研究表明，pGGN生长缓慢且预后良好217,19,但影像学表现为磨玻璃成分与部分实性成分混合的PSN可能是GGN中的一类特殊类型卬】，且磨玻璃影成分占比与临床预后密切相关3叫孤立性pGGN预后最好，因此目前多数指南推荐对pGGN的随访间
13、隔为1年。对异质性GGN的随访间隔为6个月，对PSN的随访问隔为3个月。影像学显示非浸润性的PSN恶性程度较低且进展缓慢，较少发展至恶性程度较高的实体瘤，可行密切胸部CT随访观察，但SN.影像学浸润性PSN更多表现为浸润性和增长较快的恶性肿瘤,应及时手术治疗。多中心研究显示，胸部CT肺窗出现8mm的实性成分或纵隔窗出现6mm的实性成分可能与GGN的组织病理学浸润性有关。日本的一项单中心回顾性研究表明纵隔窗实性成分占比(cons。IidationtumorratiozCTR)8mm可能预示着更好的预后，影像学采用这一界值可能可以区分IA与浸润前病变【3叫另外，病理学在浸润程度上将5mm作为MIA
14、与IA的分界砌。因此，早期肺癌筛查指南将5mm作为决定SN后续筛查方式的分界值，将68mm作为PSN后续筛查方式的分界值囚。Sawada等1坳分析了208例在5年随访观察期内保持稳定的pGGN的进展情况，其中约13%患者的GGN平均随访8.2年出现了不同程度的增长，16%患者的GGN在随访期内出现了实性成分，异质性GGN均在3年内出现增长或改变。影像学非浸润性GGN(CTR50%)约7%在随访3年后出现增长或改变口6】。目前,美国国家综合癌症网(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)和Fleischner指南均不推荐对稳定5年以上的GGN继续进行随访，
15、然而有研究显示,更长期的随访对于此类患者是有必要的25,28。对于多发性GGN,应对每个病灶先进行评估，然后依据风险程度筛选出主病灶，参照单发GGN的标准制定更为个体化的随访策略。基于目前的随访策略,今后可能需要根据不同GGN的发病特点和亚型制定更加详细的随访问期【2叫3 .随诊中GGN影像学评估方法的相关研究：目前，各大指南均推荐对高危人群进行胸部薄层CT的评估。孤立性GGN的影像学评估侧重于对GGN良恶性的判断，准确的判断能够为治疗方法的选择提供可靠的保障,而多发性GGN也迫切需要一种可靠准确的评估方法。在临床实践中，GGN良恶性的判断十分具有挑战性，虽然很多学者针对不同人群建立了多种预测
16、模型1MN,43,然而多数模型的适用性和可靠性较差。2019年，美国放射学会提出了肺影像报告和数据系统(IUngimagingreportinganddatasystem,Lung-RADS)1.1版，旨在对GGN的影像学评估进行标准化和结构化，促进GGN的影像学研究。我国学者也根据病理学浸润程度提出PSN的影像学报告分级系统，以实现不同风险PSN的分层管理a”在随诊观察期内对GGN发展变化的准确评估离不开精细的影像学检查，特别是对亚厘米GGN,高分辨率胸部CT必不可少。近年来，超高分辨率CT的逐步应用将影像学检查获取的信息量提升了一个量级,其影像矩阵可达10241024,重建层厚为0.67mmo有研究显示，超高分辨率CT的GGN检出率、特征辨识度和诊断准确性均优于传统CT,在评估GGN方面有较大优势4叫虽然影像学描述GGN的参数较多，但是在
