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1、新型冠状病毒肺炎与心肌损伤研究进展快小刚陈永清24_j批注Al:谁综述？谁审校？要写清楚.I(1.兰州大学第二临床医学院，2.联勤保障部队第940医院心内科，甘肃兰州，7300)批注A2J:2家单位I务必按本刊的格式要求修改I通讯作者：陈永清，医学博士，主任医师，教授，硕士研究生导师作者简介：宋小刚，主治医师.硕士在读摘要：新型冠状病毒肺炎(COVID-19)不仅损伤呼吸系统，也导致了心肌损伤，尤其在重症患者中的死亡率明显增加。本文将综述新型冠状病毒肺炎引起心肌损伤的危险因素、临床表现以及可能机制,为新型冠状病毒肺炎引起心肌损伤的早期筛查、诊断和治疗提供思路,并为新型冠状病毒肺炎疫苗开发提供参
2、考。I关键字：新型冠状病毒肺炎；心肌损伤；可能机制I批注A3:关键词要58个.,ResearchadvanceinCOVID-19andmyocardialinjurySongXiaogang1,ChenYongqing2il.TheSecondClinicalMedicalCollageofLanzhouUniversity,2.DepartmentofCardiologyoftheLogisticsGuaranteeMilitary940Hospital.Lanzhou7300.Gansu1China批注A4:英文要相应修改IAbstract：TheCOVID-19notonlydamag
3、estherespiratorysystem,butalsocausesdamagetothemyocardialtissue,especiallyinseverelyillpatients,resultingtoadramaticalincreaseinmortality.Thispaperwillreviewtheriskfactors,clinicalmanifestationsandpossiblemechanismsofmyocardialinjuryinducedbyCOVID-19,andprovidereferencesforthedevelopmentofCOVID-19va
4、ccine.Keyword:COVID-19,myocardialinjury,possiblemechanisms新型冠状病毒肺炎(CorOnaVirUSdiSeaSe2019.COVID-19)在世界范围内大流行，其病原体为2019新型冠状病毒(2019novelcoronavirus,2019-nCoV),它是一种高度传染性的呼吸系统病毒。COVID-19的临床表现以呼吸系统症状为主,但也可并发严重的心肌损伤，尤其是患有潜在心血管疾病的患者,其病情重，死亡率高。因此，了解CoVlD-19对心血管系统的损伤及可能机制，有助于治疗患者，降低死亡率。IeeMD-19与血管紧张素转换酶-2(AC
5、E-2)COVID-19感染细胞的过程，首先是2019-nCoV的尖峰蛋白被切割成两个亚单位Sl和S2,在细胞丝氨酸蛋白酶(TMPRSS2)介导下，Sl与细胞膜ACE-2受体结合，从而进入肺泡上皮细胞、巨噬细胞、内皮细胞、心肌细胞等ACE-2可以直接作用于血管紧张素Il(AngII),使其分解产生Angl-7,Angl-7通过与MaS受体结合而发挥扩张血管、抗增殖和抗氧化应激作用。因此测量血浆AngIl和ACE-2水平可以直接评估C0VID-19患者的肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)状态和治疗效果咒应用血管紧张索转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Il受体拮抗剂(ARB)抑制肾素-血管
6、紧张素-醛固酮系统(RAAS)可能导致ACE-2水平增加，而ACE-2是2019-nCoV的功能性受体.CCMD-19患者应用ACEI或ARB是否会增加CoVlD-29感染率，目前仍有争议。有研究表明目前没有理由在有心血管疾病风险的患者中停止使用ACEI或ARB,2019-nCoV与ACE-2受体结合可能导致ACE-2降解和脱落而表达下调，这导致Ang-Il降解减少和血管紧张素Il受体(ATlR)活化增加,从而由于RAAS的过度激活,诱导COVID-19心肌过度炎症反应和损伤。应用AC日或ARB,在病毒结合后，可能会减少细胞表面ACE-2的下调，促进Ang-Il降解，减少ATlR活化网多项研究
7、小怔明了ACEI或ARB在预防C0VID-19感染方面的有益治疗效果。2心肌损伤的危险因素2.1 血液指标心脏标志物(如高敏肌钙蛋白)的血清水平高于99%参考上限.或者心电图和超声心动图-一带格式的:两端对齐显示较前有新的异常(如异常Q波、室壁运动异常等)，则诊断急性心脏损伤2Ll等人网的研究表明，年龄70岁，C反应蛋白100mgL,乳酸脱氧酶300U/L.乳酸3mmolL是CoVlD-19心肌损伤的独立预测因子，且降钙素原、D-二聚体、肌酸激葩同工酶和血肌肝在心肌损伤患者中高于非心肌损伤患者。ZhoU等人的和其他研究D均表明：年龄、高敏肌钙蛋白、肌酸激酶同工酶、D-二聚体、血清铁蛋白、C反应
8、蛋白、红细胞沉降率、白细胞介索6、纤维蛋白原、凝血酶原时间、血肌肝和降钙素原的升高是心肌损伤、病情危重和死亡的预测因素。2.2 合并疾病研究表明叱心血管疾病是严重CoVlD-19的一个危险因素。20-30%的CcMD-19住院患者出现心肌损伤，存在心血管疾病的患者发生率更高(55%产Richardson等研究M表明，COVID-19患者出现/匕肌损伤最常见的是合并高血压(57%)、肥胖(42%)和糖尿病(34%)。GraSSelIi等研究表明，出现心肌损伤的CCMD-19患者中68%存在合并疾病，包括高血压(49幼、心血管疾病(21衿、高胆固醇血症(18%)或糖尿病(17%)。国内研究W闻表明
9、，CoVID-19心肌损伤最常见的合并疾病是高血压(15-30%)。Guo等人研究表明,CCMD-19合并其他疾病者,肌钙蛋白升高时最高死亡率为69.4%,*-格式的:两娥对齐】无合并疾病者而肌钙蛋白升高者的死亡率为37.5%,而无合并疾病且肌钙蛋白正常者的死亡率为7.6%。中国疾病控制和预防中心发布的报告表明，CoVID-19合并其他疾病者的死亡率明显高于无合并症者,与无合并症者09%)相比,患有心血管疾病(10.5%)、糖尿病(7.3%)或高血压(6衿的COVID-IQ住院患者的病死率较高。心血管疾病、高血压等是重症COVlD-19和死亡率的危险因素，同时预测着高的心肌损伤发生率。重症患者
10、的心脏损伤发生率比非重症患者高约13倍明。可能由于基础慢性病，心肌组织对病毒损伤敏感性增加或对病毒的易感性增加，导致存在合并症的患者更容易出现心肌损伤。同时心肺对严重CoVlD-19感染失代偿，导致氧合减少，低氧血症又加重了心肌损伤3心肌损伤的临床表现多项研究5网表明CcMD-19导致严重的急性心肌损伤，出现包括心功能不全、心-一带格式的:两端对钉肌病、心律失常和急性心力衰竭等并发症。急性心肌损伤的范围可从无症状的肌钙蛋白升高到暴发性心肌炎和心源性休克闽。在一项纳入100名CoVlD-19康复患者的研究闽中，78%的患者核磁共振成像检测到心肌损伤，65t的患者出现心肌炎症、水肿和/或弥漫性心肌
11、纤维化，表现为左心室和/或右心室射血分数减低，左心室容积和质量增高,Guo等人但纳入187例CoVlD-19患者，与肌钙蛋白水平正常者相比，肌钙蛋白升高者更容易出现急性呼吸窘迫综合征(57.7%VSIL9%)、恶性室性心律失常(11.5VS5.2%)s急性凝血功能障碍(658%VS20.叫和急性肾损伤(368%VS47%)等并发症。且死亡率明显升高(59.6%VS8.9%)03.1 心律失常除缺氧、发热或败血症引起的窦性心动过速外,还出现了室性和房性心律失常。COVID-带格式的:两对齐)19患者心律失常的总发生率为16.7,入住重症监护室(ICU)的患者(44.4%)高于不需要入住ICU的患
12、者(8.9%)幽。Guo等人研究闿发现，住院期间室性心动过速(VT)/心室颊动(VF)的总发生率为沏。在一项纳入700名CeMD-19患者的试验中，1.3%出现心脏骤停，3.6%出现心房颤动(AF),1.396出现明显的缓慢性心律失常，1.4%出现非持续性VT。一项纳入纽约4250名COVID-19患者的研究阿发现，6%出现了QTc延长(QTc500ms)。心律失常的高发生率可能是由于COVlD-Ig患者的心肌细胞水肿、膜电位不稳定、电解质和血流动力学紊乱以及炎症应激所致。PintO等研究囱表明:炎症细胞因子产生的增加与异常的细胞内钙(Ca2+)调节,复极钾(K+)电流的减少和梗死边缘区心肌细
13、胞连接蛋白表达的改变有关,导致心律失常发生。病毒感染可导致严重的低血压和低心排血量,心脏核磁共振检查发现弥漫性室壁增厚和一带格式的：两端对齐水肿，甚至类似TakotSUb。综合征样改变的明。Tavazzi等报告M心内膜活检显示心肌炎症反应，心肌内发现2019-nCoV病毒颗粒，伴局限性心肌细胞坏死。这些数据表明2019-nCoV可以直接感染心肌细胞导致心肌炎症。Wang等闾对68例C0VID-19死亡病例的分析中，发现5例(79i)患有致命的暴发性心肌炎并伴有循环衰竭，22例(33%)有心肌炎和呼吸衰竭。但是Fox等网报告了10例美国COVID-19死亡病例，心肌组织中没有明显的淋巴细胞炎性浸
14、润，提示病毒可能并非直接损伤心肌。因此，目前的数据尚不清楚心肌炎是由病毒直接损伤还是由炎症反应引起的网。3.3 心力衰竭Chen等网纳入113名C0VID-19死亡病例分析表明，除了急性呼吸窘迫综合征和脓毒症外，急性心脏损伤(77对和心力衰竭(49幼是最常见的严重并发症。Zhou等(叼艮告，23%的C0VID-19住院患者合并心力衰竭。幸存者12存在心力衰竭.非幸存者52%患有心力衰竭C继发于ARDS、肺血栓栓塞症或病毒介导的血管内皮和平滑肌组织损伤，肺血管阻力升高可能导致孤立性右心室扩张和功能障碍即吗使用呼气末正压通气也可能恶化心脏功能网。心肌缺血和心肌梗死1.ibby零砌研究表明,由于AC
15、E-2在血管内皮细胞中表达.2019-nCoV感染内皮细胞,格格式的:两踹对齐)可能导致斑块不稳定或破裂，同时，血液高凝状态、严重全身炎症反应也可能引起斑块不稳定和破裂，导致1型心肌梗死，ARDS、呼吸功能衰竭引起的低氧血症,败血症引起的发然和心动过速、心功能恶化等加重心肌缺血，诱发2型心肌梗死必。3.4 血栓形成多个尸检研究团表明，在CeMD-19死亡患者中.微血管和大血管血栓形成的发生率很高，尤其是在肺循环中。肺栓塞是最常见的血栓性并发症，可能导致严重的右心功能衰竭(，还可能出现深静脉置管和体外循环中血栓形成，以及动脉血管闭塞，如急性心肌梗死(AMI)和脑梗死等”叫血栓形成的原因可能有多方
16、面淡症因子如白介素-6、白介素-8和肿寤坏死因子-可促进凝血，甚至血栓形成阳；缺氧通过增加血液粘稠度促进血栓形成，也可诱导转录因子依赖的信号通路增加了血液凝固性网；2019-nCoV介导的内皮损伤和内皮炎，可引发产生过量凝血甑，抑制纤维蛋白溶解，引发血栓形成“刈。卧床制动，凝血因子、纤维蛋白原的增加和中性粒细胞胞外陷阱(NETS)的存在共同导致患者的高凝状态IMl4心肌损伤的可能机制：带格式的:字体:麻丁4.1 病毒直接损伤ACE-2在心脏和血管组织中高表达，包括心肌细胞、内皮细胞、成纤维细胞和平滑肌细胞，这为病毒直接损伤心肌细胞提供了可能M闽。Lindner等网纳入39名德国CCMD-19死亡患者的尸检报告表明，2019-nCoV最有可能的定位不是在心肌细胞中，而是在侵
