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1、滇西八角中新颖的木脂素及其抗肝癌活性研究上海中医药大学田允I,陈思思1,巴铭钮I,奚嘉琦I,沈云亨2,田新慧I1 .上海中医药大学，交叉科学研究院，上海市2012032 .海军军医大学，药学院，上海市200433(PhyIOChemiStryIetIerS,2023,56,38-43,此项目获第16批大学生创新创业训练计划项目资助)指导教师：田新慧职称：副研究员中文摘要：本项目从滇西八角的枝叶中发现了两个结构新颖的木脂素，采用NMR、HRESlMS、CD光谱和酸水解法将它们的结构分别鉴定为Waceioxylaviculin(1)and9-O-D-xylopyranoside-9,-acetox
2、ylvladinolF(2)0首次将木脂素3拆分为一对对映异构体(+)7S,8K-3a和(一)7R,85-3b化合物(+)7S,8%-3a时肝癌细胞JHH-7,SMMC-7721毒性显著(IC5o=4.77643M),但是对正常肝细胞QSG-7701,Lo2生长无影响(ICso=41.78-54.75M),在抗癌药物研发中显出独特优势。英文摘要：WediscoveredtwonewIignansnamely9r-acetoxylaviculin(1)and9-O-D-xylopyranoside-9,-acetoxylvladinolF(2)fromtwigsandleavesofIllici
3、ummerrillianuni.Theirstructuresweredeteninedbyacombinationofspectroscopicandphysicochemicalanalyses.Compound3wasfirstseparatedintotwoenantiomersbychiralmethodsandtheabsoluteconfigurationsof(+)-3aand(一)-3bwereestablishedas7S,8RandTR,SS,respectively.Compound(+)7S,8R-3ahadselectivecytotoxicityagainstth
4、ehepatomacelllinesJHH-7andSMMC-7721at4.77and6.43M,withlittleeffectonthegrowthofnonalhepaticcellsQSG7701andL02(IC50=54.75,41.78M),showingauniqueadvantageintheanti-livercancerdrugstudies.关键词：滇西八角：木脂素：抗肝癌活性国家级大学生创新创业训练计划支持项目O作者简介：田允(2001-),女，安徽省宿州人，药学2020级本科，中药学研究方向。田新慧(1984-),女,河南周口人，副研究员，中药学研窕方向。引言滇西
5、八角(JwCiummenilliammi)为常绿乔木，是八角科八角属植物。它广泛分布在中国西南部和缅甸，生长在1500-2900米海拔的潮湿树林和开阔林中山。滇西八角的根皮、皮和果实在云南民间用来治疗风湿病。黄建梅等对滇西八角的果皮部位进行了系统研究，从中得到,系列Secaprezizaane-,anislactone-,eudesmane-5caryophyllene-,和Cadinene型倍半菇，其中笼状的泥co-PreZiZaane型倍半超最为常见田OL但是尚未有人对滇西八角的枝叶部位进行研究过，因此我们课题组对其枝叶部分进行了长期深入研究，从中发现了一个罕见的1311异丙基迁移，9,1
6、1裂环的松香烷型二砧，含有独特苯并27二氧二环3.2.1辛烷桥环片段的木脂素山“露药理机制研究表明，我们发现的木脂素(+AmerriHianoid能在l-10M浓度时能显著提高NGF诱导的PC12细胞中trkA受体的璘酸化水平，引起RasZERK信号通路中p-MEK,p-ERKl/2水平上升，并最终导致细胞分化率的升高皿。木脂素(+)-merrilliaquinone能剂量依赖性的诱导细胞凋亡、线粒体膜电位下降以及阻止G0/G1期，对肝癌细胞表现出显著的选择性细胞毒活性。在这篇文章中，我们报道了两个结构新颖的木脂素1和2,对映体(+)7SgR3a和(一)-77?,8S-3b的手性拆分和绝对构型
7、确定，以及其他已知的木脂素4-17,它们均首次从滇西八角中报道。其中尤普麦特苯并吠喃型化合物9-13在八角属植物如地枫皮(Ldifengpi)-181,红花八角(7.dunnianum)ll9,21,野八角(LSimonSii)l2,122大八角(7.majus)23八角(/.verum)网和少药八角(Loligandmm)1251中广泛存在，可以作为八角属植物的化学标记物。而正丁烷型木脂素14和15仅在滇西八角中发现过，可以作为滇西八角区别于其它同属植物的化学标记物。此外在本文中，我们对所有化合物的细胞毒活性和构效关系进行了初步研究。结果与讨论化合物(1)为无色油状物。红外光谱显示出-OH的
8、特征吸收3422.6cm-1,苯环的特征吸收2.8cm和-C=O的特征吸收1717.8cm。HRESIMS给出它的M-H-准分子离子峰m/z=547.2188(C28H35On的计算值为547.2543),由此得到它的分子式为C28H36On,不饱和度为11。IHNMR数据显示五个芳香氢=6.17,6.59,6.64,6.65,6.76ppm,两个甲基加=1.13,2.07PPm,两个甲氧基加=3.78,3.81PPm,端基糖质子信号加=3.15-4.51ppmo在=6.59(dd,J=8.0,2.0Hz),6.76(d,J=8.0Hz),6.64(br.d,=2.0Hz)处的ABX自选耦合系
9、统表明存在一个1,3,4取代的苯环。在加=6.17(三),6.65(s)处的单峰表明存在一个1,2,4,5-取代的苯环。根据,3C,DEPT以及HSQC数据分析，显示该分子中有28个碳原子，包括一个谈基dc=171.7,七个季碳充=126.8,132.2,136.4,144.0,144.9,145.9,147.8,13个次甲基%=36.4,44.3,47.1,68.7,70.9,71.0,72.4,100.7,110.8,112.0,114.7,115.8,121.7,3个亚甲基加=32.4,66.6,66.6,4个甲基加=16.4,19.4,54.9,54.9(表1)。除去两个苯环、一个黑基
10、和一个毗喃糖基,剩下的一个不饱和度提示该化合物中可能存在另外一个环。以上数据与从Polygonumaviculare中分离得到的化合物avicularin十分相似P”它们之间的区别在于化合物1中多出一组乙酰氧基的信号c=171.7,19.4;=2.07(3H,s),由HMBC谱中的CH3-2,m(2.07),CH2-9rb(4.26)与C-I(5c171.7)的远程相关可以推断出这个乙酰氧基与C-9r相连接。将化合物1进行酸水解后采用气相色谱分析糖的手性衍生物，确定了此化合物中所含的糖为-L4ft喃鼠李糖12儿基于耦合常数(J=ISHz)数值，我们判断鼠李糖的端基质子为-取向。在NOESY谱图
11、中H-7(=3.82)与H-8z(=2.19)的相关，以及H-2(=6.64),H-6(=6.59)与H-8(=1.90)的相关确定了化合物1的相对构型。因此化合物1的结构被确定为9,-acetoxylaviculin(图1),该化合物为新化合物。1表1.化合物1和2在CD3OD溶液中的H,13CNMR数据12NO友(inppm)5h(JinHz)c(inppm)Sh(JinHz)1136.4,C133.2,C2112.0,CH6.64(br.d,2.0)109.2,CH6.96(br.d,2.0)3147.8,C147.7,C4144.9,C146.1,C5114.7,CH6.76(d,8.
12、0)114.7,CH6.75(d,8.0)6121.7,CH6.59(dd,8.0,2.0)118.3,CH6.83(dd.8.0,2.0)747.1,CH3.82m87.9,CH5.49(d,6.5)844.3,CH1.90m51.5,CH3.62m966.6,CH23.15(dd,10.0,4.0)69.0,CH23.73m,3.92m3.74(dd,10.0,2.0)r126.8,C134.8,C2f132.2,C116.6,CH6.73s3,115.8,CH6.17s128.3,C4，144.0,C146.3,C5，145.9,C143.9,C6，110.8,CH6.65s112.8,
13、CH6.71sT32.4,CH22.83m31.5,CH22.62(dd.7.5,1.5)8，36.4,CH2.19m30.3,CH21.92m9,66.6,CH24.14(dd.11.0,7.0)63.6,CH24.06(t,6.5)4.26(dd,11.0,4.0)“100.7,CH4.51(br.d,1.5)107.9,CH4.93(br.d,1.5)2”71.0,CH3.84m82.1,CH4.00m3”70.9,CH3.62(dd,9.5,3.0)84.3,CH4.00(dd,4.0,1.5)4”72.4,CH3.32(d,10.0)773,CH3.84m5”68.7,CH3.44m
14、61.6,CH23.63m,3.74m616.4,CH31.13(d,6.0)171.7,C171.7,C2，”19.4,CH32.07s19.4,CH32.02sOCH3-354.9,CH33.78S55.0,CH33.81sOCH3-554.9,CH33.81s55.4,CH33.84s化合物(2)为无色油状物。红外光谱在3384.8cm-1显示了羟基的特征吸收，1734.4cm显示了酯谈基的特征吸收，1463.9,1505.4,1583.1,1605.8CmT芳香氨的特征吸收。低分辩质谱ESIMS给出M+Na离子峰w=557.3,M+C1离子峰/泌=569.3。高分辨HRESIMS给出M
15、+Na+准分子离子峰m/z=557.2012（C27H34OnNa的计算值为557.1999）,由此得到它的分子式为C27H34On,不饱和度为11。化合物2的IHNMR核磁数据显示（表1）,该化合物中含有五个芳香氢=6.71,6.73,6.75,6.83,6.96,两个连氧次甲基=4.93,5.49,糖基质子的特征信号加=3.61-4.05,两个甲氧基加=3.81,3.84,一个甲基加=2.02。化合物2的部分1HNMR图谱与化合物1非常相似，表明该化合物中也具有1,3,4-和1,2,4,5-取代的苯环片段。综合分析,3C,DEPT和HSQC图谱显示分子中共含有27个碳原子，包括一个段基c=171.7,七个季碳c=128.3,133.2,134.8
