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1、直肠癌复发转移与错配修复蛋白表达的相关性研究许梅海，覃永平，尹家瑜，韦洁勤，卢平明，潘洋洋，申炜。，毛一朴，谯秀逢530022,南宁，广西医科大学第五附属医院(南宁市第一人民医院)放射科，广西南宁530022【摘要】目的:探讨直肠癌复发转移与错配修复蛋白表达的相关性研究。方法：收集我院经病理确诊直肠癌并行根治性手术94例患者的临床、影像及病理学资料。所有经根治性手术的肿瘤标本均采用免疫组化法来检测错配修复(MiSmatChRepair,MMR)蛋白表达,主要包括MLH1、PMS2、MSH2、MSH6,以这4种MMR蛋白中出现13种表达缺失现象为错配修复基因缺失(dMMR),将其作为dMMR组；
2、以4种MMR蛋白均为阳性为错配修复基因健全(PMMR),将其作为削MR组。术后对患者定期(3、6、9、12月)随访，综合影像学、病理学资料将随访过程中出现复发和或转移的患者作为复发转移组，随访截至时无复发和或转移者作为无复发转移组。采用SPSS21.0统计软件，对比分析组间临床基线资料、病理特征的差异，以P005表示差异具有统计学意义。结果：在94例直肠癌根治术标本中,pMMR组有55例(58.5%),dMMR组有39例(41.5%)。PMMR组与dMMR组在出现复发和或转移上差异有统计学意义(p0.05),dMMR组的腹腔及远处转移的比例高于PMMR组。28例出现局部复发及远处转移，66例无
3、局部复发及转移情况。MMR分型与直肠癌复发和或转移存在相关性(P0.05)o结论：MMR蛋白表达情况表达对预测直肠癌复发与转移有提示作用并对临床治疗选择有一定的帮助。关键词直肠癌；复发与转移；错配修复蛋白CorrelationbetweenrecurrenceandmetastasisofrectalcancerandexpressionofmismatchrepairproteinXUMei-hai,QINYong-ping,YINJia-yuWEIJie-qin,LuPing-ming,PAN-Yang-yang,SHENWei,MAOYi-pu,QIAOXiu-fengRadiology
4、Department,theFirstPeople,sHospitalofNanning,Nanning530022,ChinaObjective:Toinvestigatethecorrelationbetweentheexpressionofmismatchrepairproteinandtherecurrenceandmetastasisofrectalcancer.Methods:theclinical,imagingandpathologicaldataof94patientswithrectalcancerconfirmedbypathologyandunderwentradica
5、loperationwerecollected.Theexpressionofmismatchrepair(MMR)proteins,includingMLH1,PMS2,MSH2andMSH6,wasdetectedbyimmunohistochemistryinallthetumorspecimens.OnetothreeofthefourMMRproteinswereregardedasdmmrgroup;AllthefourMMRproteinswerepositive,whichwereregardedasPMMRgroup.Thepatientswerefollowedupregu
6、larly(3,6,9,12months).Accordingtotheimagingandpathologicaldata,thepatientswithrecurrenceormetastasisduringthefollow-upwereregardedastherecurrenceandmetastasisgroup,andthepatientswithoutrecurrenceormetastasisattheendoffollow-upwereregardedasthenonrecurrenceandmetastasisgroup.SPSS21.0statisticalsoftwa
7、rewasusedtoprocessthedata.Thedifferencesofclinicalbaselinedataandpathologicalcharacteristicsbetweenthetwogroupswerecomparedandanalyzed.P0.05showedthatthedifferencewasstatisticallysignificant.Results:among94casesofrectalcancer,55cases(58.5%)wereinPMMRgroupand39cases(41.5%)wereindmmrgroup.Therewassign
8、ificantdifferenceinrecurrenceandmetastasisbetweenPMMRgroupanddmmrgroup(P0.05).TheproportionofabdominalcavityanddistantmetastasisindmmrgroupwashigherthanthatinPMMRgroup.28caseshadlocalrecurrenceanddistantmetastasis,66caseshadnolocalrecurrenceandmetastasis.MMRclassificationwascorrelatedwithrecurrencea
9、ndmetastasisofrectalcancer(P0.05).Conclusion:theexpressionofMMRproteincanbeusedtopredicttherecurrenceandmetastasisofrectalcancer,anditishelpfulforclinicaltreatment.Keywordsrectalcancer;Recurrenceandmetastasis;Mismatchrepairprotein作者简介：许梅海(1981-),女，广西隆安人，硕士研究生，主要从事影像诊断研究,E-mail:,。通讯作者：申炜，E-mail:,o基金项
10、目：广西壮族自治区卫生厅自筹经费科研课题(Z-)O直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，经过有效的控制治疗可以减少肝、肺转移等，并有可能延长患者的生命。因此，直肠癌治疗的目的就是减少局部复发及远处转移发生，延长患者生存时间，及时明确疾病进展并制定出针对性治疗方案是临床治疗的关键。近年来研究发现，DNA错配修复蛋白(MYR)的突变或甲基化，是结直肠癌发生的重要机制之一，存在MYR蛋白缺陷的可能影响正常细胞的DNA复制，使其错配修复功能丧失，导致细胞自身突变加快及肿瘤形成。错配修复(MMR)功能缺陷对结直肠癌患者的预后判断及药物疗效的预测有明确的指导意义。在10%-20%的结直肠癌患者中可能会出现错配
11、修复缺陷(dMMR),dMMR可能导致微卫星不稳定性(MSI),这是DNA损伤的一种特殊模式。在一些中晚期直肠癌dMMR表达的患者，对化疗反应可能不敏感，因此检测直肠癌MMR蛋白有指导临床治疗的作用。基于此原因，本研究以免疫组织化学检测法检测直肠癌患者中常见的4种错配修复蛋白（MLH1、PIS2、MSH2、MSH6）的表达情况，并分析其与直肠癌复发转移的关系。1资料与方法1.1 一般资料回顾性分析广西医科大学第五附属医院2014年01月至2020年09月接受直肠癌根治术的120例原发性宜肠癌患者资料，包括:年龄、性别、肿瘤长径、肿瘤位置（距离肛门外缘长度）、术前及随访截至时直肠癌相关肿瘤标志物
12、（包括CEA、CAI99、CAl25、CA153）、脉管癌栓、淋巴结侵犯、远处转移、血管内皮生长因子（VaSeUlarendothelialgrowthfactor,VEGF）等。术后对所有患者进行随访复查并观察肿瘤和转移情况。对于肿瘤复发和或转移的判定需要结合临床表现、影像学检查、结肠镜、病理学检查等进行综合判断。纳入标准：（D病理检查证实为直肠癌；（2）原发灶均行全直肠系膜根治术，切缘阴性患者；（3）术后均行规律性辅助治疗；（4）临床病理及随访资料完整。排除标准：（1）术前院内接受过放化疗者；（2）合并其他恶性肿瘤及远处转移者；（3）临床资料不完整者等。本研究获得广西医科大学第五附属医院院
13、内医学伦理委员会批准。最后因18例患者失访，6例患者术后影像资料不全，2例患者因直肠癌术后其它并发症比如肠梗阻、感染等死亡，最终有94例患者纳入研究。1.2 方法在我院病例系统中收集所有患者术前相关的临床资料包括有无吸烟史、酗酒史、高血压史、糖尿病史、肿瘤家族史，并在术前及随访过程中均检测直肠癌相关的肿瘤标志物包括CEA、CAI99、CA125.CA153,使用全自动化学发光分析设备以及相应的试剂进行检测，在检测过程中CEA的正常值范围在0-5ngmLCA199正常范围值在0-35Uml,糖类抗原CA125正常范围值在。-37Uml,糖类抗原CA153正常范围值在0-31UmL所检测的结果如果
14、一旦超出如上正常范围值就定为阳性。采用免疫组化法来检测所有手术切除的肿瘤标本的MMR蛋白（MLH1、PMS2、ISH2、MSH6）的表达情况。以4种MMR蛋白中出现13种表达缺失现象为错配修复基因缺失（dMMR）,将其作为dMMR组；以4种MMR蛋白均为阳性为错配修复基因健全（PuMR）,将其作为pMMR组。1.3 术后随访以首次根治手术当天作为随访起点，术后笫1-2年每3个月随访1次，第3年开始每6个月随访1次，随访时肠镜及病理提示局部复发和或影像学检查提示腹腔和或远处转移者随访终止,随访截止时间为2021年Ol月。随访时间为3-76个月，平均随访时间为(19.717.2)个月，随访方式采取
15、门诊或住院复查和电话相结合。综合结合临床表现、影像学检查、组织学或病理学检查的资料,将在随访过程中出现复发和或腹腔、远处转移患者作为复发转移组，而在随访结束无复发或腹腔、远处转移患者作为复发与转移组。1.4 统计学方法采用SPSS21.0统计软件处理数据，计数资料采用例(%)表示，符合正态分布的计量资料以Xs表示,采用独立样本t检验比较两组间的差异。计数资料采用X2检验及频数表资料的两个独立样本比较的Wilcoxon秩和检验来比较两组间的差异。以P0.05表示差异具有统计学意义。2结果2.1术后MMR蛋白在直肠癌中表达情况在94例直肠癌根治术标本中，pMMR组有55例(58.5%),dMMR组有39例(41.5%)。2组患者术前临床基线资料见表1及表2。术前肿瘤标志物在两组间差异并无统计学差异。表12组直肠癌患者临床基线资料比较（例）组别年龄（岁）性别CEACA199CA125CA153男女正常升高正常升高正常升高正常升高pMMR65.210.9371852349650555O(n=55)dMMR66.910.9251433632738139O(n=39)tx20.7440.1021.580.950.72产值0.4590.0910.2090330
