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1、促排卵的质量与安全性主要内容摘要：促排卵治疗是决定辅助生殖成功率的关键步骤，随着促排卵药物的大量应用，促排卵治疗方式的选择及并发症带来的风险也日益受到关注。这一领域需要更多的大样本、多中心临床研究和动物试验研究，以此指导促排卵的临床合理应用。体外受精-胚胎移植(invitrofertilization-embryotransfer,IVF-ET)技术作为不孕症的治疗手段已经应用于临床30余年。IVF-ET包括控制性促排卵、取卵、体外受精和培养、胚胎移植、黄体支持等一系列过程，其中控制性促排卵是IVF-ET获得高质量卵母细胞的关键环节，对于提高治疗的成功率起到了重要的促进作用。而促排卵过程还可能
2、对卵母细胞及胚胎质量、子宫内膜容受性、胚胎着床等产生多方面的影响,从而影响IVF-ET的成功率。因此，其安全性问题也成为了生殖医学工作者和患者关注的焦点之一。现就促排卵的质量及安全性问题讨论如下。1 .影响促抖由U质量的相关因素促排卵的质量可受到包括患者不孕原因及基础状况、不同促排卵方案和药物的选择及治疗中机体各种激素水平变化等因素的影响，反映促排卵质量的指标包括获卵数目、卵母细胞及胚胎质量、着床率及临床妊娠率等。我们主要就促排卵治疗中可能影响卵母细胞质量的相关影响因素进行阐述。1.1 促性腺激素对促排卵质量的影响Falck1提出了两种细胞,两种促性腺激素”学说，明确了卵泡刺激素(FSH)与黄
3、体生成激素(LH)在卵泡发育过程中的重要作用。临床常用的促排卵药物成分以FSH和LH为主。传统的促排卵模式以较高剂量的FSH促排卵以刺激多个卵泡的同步发育和成熟。然而,近来有研究提示高浓度FSH可能对卵母细胞质量有不利影响。EPPig等2报道了高浓度FSH对卵母细胞发育潜能有不利影响。我中心通过小鼠模型研究了不同质量浓度FSH对体内及体外成熟的卵母细胞发育潜能的影响，通过对不同质量浓度FSH作用后卵母细胞纺锤体和染色体对比、受精后发育、胚胎移植后着床率和妊娠率的观察以及出生小鼠的评估，发现高质量浓度FSH可能会降低卵母细胞发育潜能3,对于人类不同质量浓度FSH对卵母细胞及胚胎质量的影响还有待更
4、深入的研究。另一方面，Balasch等4提出了LH治疗窗的概念，认为LH水平过高或过低对于卵泡质量均会带来不利影响。过高LH水平会使颗粒细胞分裂受到抑制，卵泡发育停止或闭锁、过早黄素化或排卵；另一方面，LH水平过低会导致雌激素合成前体不足,卵泡颗粒细胞对FSH的反应低下而影响到冠丘复合体的成熟及黄体生长等过程，进而影响卵泡质量。目前，在促排卵周期中添加LH是否能改善促排卵质量与临床结局尚未得出统一的结论。有学者认为促排卵过程中在非选择性人群添加LH能提高妊娠率5-7。然而，另有研究提示在非选择性人群中加用LH对促排卵的临床结局并无作用、甚至产生不利影响4,8。而荟萃分析提示,在非选择性的人群中
5、添加LH对促排卵临床结局并无显著改善9-10oYazici等11报道对于卵巢低反应患者,促排卵中添加LH可显著提高着床率与临床妊娠率。Konig等12报道对于高龄患者而言，加用LH对促排卵的临床结局并无显著改善。而2012年Hill等13发表的荟萃分析提示加用LH可显著提高高龄患者的临床妊娠率和着床率。2011年亚洲有关促排卵周期中补充LH治疗的共识做出了如下建议：(1)补充外源性LH的最佳指征是既往促排周期中的卵巢反应不良，建议该类患者下一周期考虑外源性重组LH(rLH)o(2)本次促排周期卵巢反应欠佳的患者可添加rLH以提高卵巢对刺激的反应性。(3)建议年龄大于35岁的女性考虑在月经周期第
6、6天开始添加75UrLH14o目前，对补充LH最适患者人群的确定以及补充的时机、剂量等问题，仍需更多的高质量临床试验加以明确。1.2 雌孕激素对促排卵质量的影响促排卵过程中使用外源性促性腺激素促进多卵泡发育可产生高雌激素水平，而高雌激素水平对卵子及胚胎质量的影响还未得出一致结论。有动物实验提示，促排卵会增加小鼠卵母细胞染色体异常的比例15。Valbuena等16研究认为高水平的雌激素可能对卵裂期的胚胎产生直接的毒性作用，使得胚胎的黏附能力下降，并提出降低雌二醇水平或减少胚胎在卵裂期暴露于高雌二醇环境的时间都是提高高反应者种植率的方法。然而，更多临床研究提示高浓度苗体激素主要使子宫内膜容受性降低
7、,而对卵子及胚胎质量并未产生显著影响17-19o促排卵过程中孕酮水平的升高对子宫内膜容受性与胚胎着床的不利影响目前已被普遍接受20o有研究认为晚卵泡期孕酮水平升高对卵母细胞的质量、受精率、卵裂率和胚胎质量并没有显著影响21。2010年我们进行的多中心、大样本回顾性临床研究表明，高雌激素、孕酮状态对于冻融胚胎移植后的临床妊娠率、流产率无影响，提示高雌孕激素对卵母细胞和胚胎质量并未发生显著影响22,而促排卵治疗中雌孕激素过高者可能主要导致子宫内膜容受性下降，均可以通过冻融胚胎移植提高优质胚胎移植后妊娠率23-24o1.3 其他激素对促排卵质量的影响促排卵治疗中卵泡质量还可受雄激素、生长激素等多种激
8、素的影响。近来，有学者报道了添加雄激素与生长激素等方法以期改善患者的促排卵质量。雄激素在卵泡发育和颗粒细胞增殖过程中具有重要作用。理论上增加卵巢内雄激素浓度可能增加颗粒细胞FSH受体的表达,增加卵巢对FSH敏感性。脱氢表雄酮(DHEA)是合成雄激素并进一步转化为雌激素的前体物质。近来有研究提示对于卵巢反应不良患者，补充DHEA能与FSH发挥协同作用,能提高获卵数与胚胎质量，并降低周期取消率25-26o生长激素(GH)的生理作用主要是促进细胞生长与代谢，生长激素能通过上调胰岛素样生长因子Minsulin-Iikegrowthfactor-lzIGF1)的合成,加强FSH依赖性颗粒细胞的分化，从而
9、调节卵泡发育。Kucuk等27报道FSH促排卵过程中添加生长激素能显著提高获卵数、成熟卵子数、受精数及胚胎质量。Kyrou等28发表的荟萃分析提示应用生长激素能有效提高卵巢反应不良患者的活产率。然而,DHEA与生长激素临床应用的方式、剂量等目前尚无一定的标准，且其有效性仍有待进一步的大样本前瞻随机对照研究加以证实。1.4 不同方案对促排卵质量的影响目前，尽管多数中心针对卵巢正常反应者首选促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）长方案，但随着新一代GnRH拮抗剂的广泛应用，拮抗剂方案受到越来越多关注。拮抗剂方案缩短了治疗时间，对于病人更加方便，舒适且经济，减少了卵巢过度刺激综合征（OHSS）发生
10、以及促排卵的不良反应，同时该方案雌激素水平的降低也有利于胚胎种植，目前该方案的运用已从卵巢低反应人群逐渐扩大到了年轻，卵巢正常反应及高反应等人群29。我中心对GnRH激动剂与拮抗剂促排卵移植后妊娠及分娩结局情况进行了回顾性研究，结果显示激动剂组可利用胚胎数较多，临床妊娠率较高，足月分娩率亦较高30。作者认为对于正常反应患者,GnRH激动剂长方案临床妊娠和分娩结局更优，但对于预计卵巢高反应患者，可考虑选择拮抗剂方案减少患者治疗后OHSS发生的风险，保证患者治疗安全。黄体期促排卵是近年来开始被尝试的一种新的促排卵方案31。唐奕等32报道了对于卵巢反应不良患者实施黄体期促排卵可增加获卵数、成熟卵子数
11、、受精卵数以及冷冻胚胎数，从而为提高妊娠率提供了可能。该方案对获卵质量的影响相关的临床应用及动物实验研究较少，其临床应用的有效性与安全性仍有待进一步研究。2.促排卵安全性相关问题2.1 OHSSOHSS是超排卵主要且严重的并发症，总体发生率约20%,其中重度者约l%10%OHSS发病机制尚不明确，可能与促排卵药物导致多卵泡发育，血清雌二醇浓度过高，肾素-血管紧张素-醛固酮系统被激活，血管内皮生长因子高表达和一些炎症介质和细胞因子有关，人绒毛膜促性腺激（HCG）的应用对OHSS有促发作用。在促排卵过程中，年龄35岁，低体重指数（bmi）z15000pmolL）或优势卵泡数较多（15个）的病人是发
12、生OHSS的高危因素。预防OHSS的发生具有重要意义。目前,个体化选择促排卵方案、拮抗剂方案、取消周期、coasting（滑行）疗法和全胚冷冻等是可供选择的有效的预防措施。2.2 促排卵与肿瘤发生2.2.1 卵巢癌随着促排卵药物的广泛应用，促排卵药物与肿瘤的发生风险的关系受到学界关注。动物实验表明小鼠促排卵后常出现卵巢上皮增生，尤其是随着促排卵周期增加，卵巢上皮增生比例进一步增加，提示某些卵巢病变可能继发于促排卵后33o2009年,Karin等34和Dauplat等35先后报道了接受过IVF治疗的不孕妇女的卵巢组织病理学变化。他们发现，与生殖功能正常的妇女相比，接受过IVF治疗的妇女随IVF次
13、数增多非典型增生的评分显著升高，即所谓剂量依赖性和时间依赖性。提示促排卵药物或不孕症本身可能与卵巢上皮细胞非典型增生存在一定联系。Rossing等36对3837例因不孕症接受促排治疗的妇女进行了长期随访，共发现11例卵巢癌和卵巢交界性肿瘤，分析结果显示使用氯米芬时间达到1年或更长者卵巢癌和卵巢交界性肿瘤发生率均明显增加。然而,服用氯米芬少于1年者卵巢癌发病率并未增加。JenSen等37对丹麦54000例接受促排卵治疗的患者进行随访的大样本研究中共发现156例卵巢癌患者，并证明促性腺激素、氯米芬、HCG及GnRH4类药物均未增加卵巢癌的发生率。同样，来自美国12193例的随访结果显示与普通人群相
14、比使用促排卵药物并未增加卵巢癌的发生率38。2.2.2 子宫内膜癌子宫内膜癌是一种雌激素依赖性肿瘤。Modan等39和Ron等40分别对以色列2496例和2623例不孕症妇女经过20多年的随访，均发现促排卵药物治疗的妇女子宫内膜癌的发病率增加。Althuis等41对8431例接受不孕治疗的美国妇女随访至1999年，发现有39例发生子宫内膜癌，研究者认为氯米芬的使用增加了子宫内膜癌的发生率，且发生率与用药剂量与用药时间有关，其中肥胖以及治疗后仍未孕的妇女子宫内膜癌发病率更高。然而Qor等42与Doyle等43分别对5026例及5556例进行IVF促排卵治疗的患者进行了11年与7年的随访，结果提示
15、子宫内膜癌等肿瘤的发病率并未明显增加。2013年Siristatidis等44发表的荟萃分析认为排除不孕症因素的影响后，IVF治疗并未增加患者卵巢癌及子宫内膜癌等肿瘤发生率。2.23乳腺癌乳腺癌同样是激素敏感类的肿瘤。促排卵过程中体内激素水平的骤升是乳腺癌发生的危险因素。一个多中心研究回顾了12193例接受促排卵治疗妇女的情况,随访至1999年有202例妇女发生了乳腺原位癌或浸润癌，结果显示与普通人群相比接受促排卵治疗的妇女发生乳腺癌的危险性显著增高，虽然氯米芬和促性腺激素并未增加乳腺癌总的发生率，然而使用氯米芬的病例浸润型乳腺癌的发生率显著提高45。另一项来自对丹麦全国54362例接受不孕症
16、治疗妇女的回顾性分析显示在331例发生乳腺癌的妇女中，促性腺激素、氯米芬、HCG.GnRH的使用均不增加乳腺癌的发生风险，然而促性腺激素的使用却与经过治疗后仍未孕的妇女乳腺癌的发病风险有关46。另一项研究在瑞典全国范围内调查了包括1981-2001年间8716例经IVF受孕并分娩与640059例自然受孕并分娩的妇女，平均随访时间分别为6.2年（IVF组）与7.8年（非IVF组），结果显示IVF组与非IVF组的乳腺癌发病率差异并无统计学意义47。目前，关于促排卵治疗是否导致乳腺癌的流行病学资料仍非常有限，需更多的高质量研究才能得出结论。2.3多胎妊娠促排卵治疗可显著增加同期发育卵泡数，使单卵双胎概率比自然妊娠显著提高。促排卵药物不合理应用也会造成多胎妊娠。多胎妊娠和分娩增加了母婴并发症如流产、早产、胎
