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1、分子靶点作用机制汇总LTNF-肿瘤坏死因子是一种涉及到系统性炎症的细胞因子，同时也是属于引起反应的众多细胞因子中的一员。主要由巨噬细胞分泌，不过有一些其它类型的细胞也能产生。2. PD-IPDT就是ProgrammedDeath-I的简称，全名叫做程序性死亡受体1,是人体中一种重要的免疫抑制分子，而PD-Ll是一种能和PDT蛋白结合的配体;癌细胞为了躲过T细胞的搜查，它们狡猾的在细胞表面产生一种叫做“PD-L1”的特殊蛋白质，一方面既能“骗”过T细胞，另一方面PD-Ll一旦和PD-I结合就会诱导T细胞的凋亡，癌细胞从而逃逸成功，大摇大摆的“入住”；PD-1抗体就是科学家们专门设计，用来解除肿瘤
2、细胞抵御功能的一种新型抗癌药。它能阻止PD-Ll与PDT结合，肿瘤细胞失去了护身符，就好像裸身面对外界，从而遭受淋巴细胞的免疫袭击。3. VEGF血管内皮生长因子(VaSeUIarendothelialgrowthfactor,VEGF),又称血管通透因子(vascularpermeabilityfactor,VPF)是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，具有促进血管通透性增加、细胞外基质变性、血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成等作用.肿瘤血管新生对肿瘤摄取营养物质和氧气，发生浸润转移等至关重要。肿瘤细胞分泌的VEGFs通过与位于细胞膜上的三种VEGFR结合进而引起下游信号通路活化，在血管生
3、成中发挥重要作用。VEGFS不仅在白血病和淋巴瘤中发挥重要作用，在多种实体恶性肿瘤中也有高表达。使用VEGF抗体药物，针对VEGFS的抗血管生成，使其与治疗、化疗放疗等手段相结合有望治疗多种实体瘤，但靶向VEGFs治疗因疗效和耐药性不足而受到限制。4. CD20CD20是一种细胞表面的跨膜磷蛋白，只在B淋巴细胞上表达。B淋巴细胞是由骨髓内多能干细胞分化而成，其发育经过祖B细胞(Pro-B),前B细胞(Pre-B),不成熟B细胞(ImmatureB)以及成熟B细胞(MatureB)几个阶段。除在正常B细胞中表达外，CD20还在B细胞来源的肿瘤细胞中表达，如淋巴瘤和白血病。如前所述，除在正常B细胞
4、中表达外，CD20还在B细胞来源的淋巴瘤、白血病等的肿瘤细胞表达，以及涉及免疫疾病和炎症疾病的B细胞中表达，所以CD20抗原成为淋巴癌、白血病和某些自体免疫等疾病治疗的目标靶点。目前，针对这些疾病的CD20治疗主要有三种方式，包括抗CD20单克隆抗体、CAR-T和双特异性抗体。5. HER2人表皮生长因子受体2(HER2,也称ERBB2)是表皮生长因子受体家族(EGFR)中的一员；HER2具有酪氨酸激酶活性，在组织发育中起至关重要的作用，是胚胎发育所必需的。然而，在正常成年人机体组织中，HER2通常低表达或不表达。HER2的过表达往往会引起正常生物学功能的紊乱。许多研究表明，HER2的表达与多
5、种肿瘤的发生、发展密切相关。HER2在多种恶性肿瘤中高表达，其中HER2过表达在相当大比例的乳腺癌中可见，且患者预后较差。目前，HER2靶向药物治疗乳腺癌已取得显著的临床疗效，数据表明曲妥珠单抗，T-DMl,帕妥珠单抗在治疗过表达HER2的乳腺癌中，对患者预后有显著的改善作用。此外，针对胃癌、结直肠癌的研究也在进行中。其中，曲妥珠单抗联合化疗在晚期胃癌的二线治疗中显示突出的疗效。曲妥珠单抗和拉帕替尼联合治疗HER2阳性转移性结直肠癌，有效且耐受良好。为进一步优化治疗策略，科学家们正在探索药物机制和耐药性相关的研究。HER2靶向药物治疗正在为癌症带来新的希望。6.IL-12/IL-23白细胞介素
6、即是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类细胞因子。目前至少发现了38个白细胞介素，分别命名为IL-IL38,功能复杂，成网络，复杂重叠；在免疫细胞的成熟、活化、增殖和免疫调节等一系列过程中均发挥重要作用，此外它们还参与机体的多种生理及病理反应。白介素T2/白介素-23(IL-23)、白介素-27(IL-27)组成，是一类结构相似、具有共价结合的杂化双链的细胞因子，在细胞免疫尤其是ThI型炎症反应中，起重要的调节作用；IL-23的功能性受体已被鉴定，由ILT2RBl和IL-23R组成。IL-23在1型极化T细胞的免疫应答中起作用。虽然IL-12可强有力激活幼稚T细胞，但是最初的报道认为IL-23
7、可优先作用于记忆T细胞，促进其分泌IFN-和增殖，这表明IL-23在控制细菌感染上有重要作用。7. CD38CD(ClusterofDifferentiation38)于1980年被科学家E.L.Reinherz和S.F.Schlossman等人发现；研究人员发现CD38是位于细胞表面的重要的代谢酶，它的产物在免疫调节的过程中发挥了重要的功能。CD38催化生成的ADPR/CADPR可以继续被CD203、CD73等酶的作用下生成腺甘，而腺昔则是著名的发挥免疫抑制功能的小分子代谢物.目前对CD38与肿瘤的研究基本可以确定CD38在促进肿瘤细胞生长及免疫逃逸方面具有重要的功能。CD38在非实体瘤，尤
8、其是多发性骨髓瘤(InUItiPIemyeloma,MM)中表达量很高，这使得CD38成为了多发性骨髓瘤、CLL等非实体瘤靶向治疗的良好靶点之一；由于CD38及后续的CD203、CD73等酶共同作用生成腺昔这个具有免疫抑制活性的分子，CD38在实体瘤的肿瘤微环境中发挥了重要的免疫抑制功能，因此靶向CD38的实体瘤治疗将有望解除CD38对免疫细胞的抑制作用，使免疫治疗更好发挥作用。腺昔是实体瘤肿瘤微环境中重要的免疫抑制因子。某些肿瘤细胞会高表达CD38、CD39、CD73等分子从而在肿瘤微环境中产生大量的腺甘，而腺普可以招募Treg细胞、MDSC细胞、CAF细胞等免疫抑制细胞来抑制免疫系统的活性
9、，并可以与免疫细胞表面的A2AR受体直接结合来激活NK细胞、树突细胞、细胞毒性T细胞等免疫细胞内部的抑制信号通路来抑制免疫细胞的活性.8. RANK核因子K子配体受体致活剂(Receptoractivatorofnuclearfactorkappa-Bligand,RANKL)是肿瘤坏死因子超家族的一员，为破骨细胞分化激活的关键因子，具有诱导破骨细胞生产活化，抑制破骨细胞凋亡的作用，可用于骨质疏松的治疗；RANKL/RANK/OGP系统是RANKL参与骨重建的典型途径，成骨细胞表达的RANKL与破骨前体细胞的RANK相结合，RANK与下游肿瘤坏死因子相关受体6(TRAF6)相结合可启动破骨细胞
10、生产基因的转录，将破骨前体细胞诱导为成熟的破骨细胞。9. 47Integrina47整联蛋白在淋巴细胞上表达，并且通过结合粘膜地址素细胞粘附分子(madcam)而使t细胞归巢到肠相关淋巴组织中，所述粘膜地址素细胞粘附分子存在于粘膜淋巴器官的高内皮微静脉上。已显示，特异性整联蛋白-配体相互作用的抑制剂可有效用作治疗各种自身免疫疾病的抗炎剂。例如，对&4B7显示出高结合亲和力的单克隆抗体显示出对胃肠自身炎性疾病/自身免疫疾病诸如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎的治疗益处。10. FIX/FX凝血因子FVIKFIX、FX不但具有凝血功能，还是机体内天然的抗细菌蛋白1LCD73肿瘤细胞也可以表达CD73并释放
11、腺普，它的表达和活性与肿瘤的侵袭和转移密切相关。而且肿瘤细胞中，由CD73产生的胞外腺昔足以介导免疫逃逸,促进肿瘤的生长和转移。除了肿瘤细胞对CD73的免疫调节外，CD73还影响肿瘤发生的多个方面，例如增殖、粘附、血管生成和转移。它通过调节细胞周期、凋亡和EGFR、-catenin/cyclinDKVEGF和AKT/ERK等信号通路来促进肿瘤细胞的增殖。在不依赖于其酶促功能的情况下，CD73还可以促进细胞间粘附、迁移及癌细胞侵袭。CD73-腺昔介导的免疫抑制，可以控制压力过大或受损的组织微环境中的炎症反应。CD73表达的缺乏可能暗示组织微环境内的生理性伤口愈合和免疫调节。然而，在肿瘤微环境（T
12、ME）内，代谢压力随着肿瘤的进展而积累，这导致CD73在包括乳腺癌，转移性黑素瘤和卵巢癌在内的癌症中表达和活性失调。肿瘤内CD73的过度表达不仅会导致转移和慈环类药物耐药，而且还会由于腺普生成失调而导致免疫逃逸。由于这些原因，如今将CD73抑制剂与包括抗PD-1/抗PD-Ll治疗在内现有癌症治疗方法结合用于癌症免疫治疗。10.4- 1BB4-1BB又名CD137,和0X40同属肿瘤坏死因子（TNF）受体家族的成员；4TBB是在免疫系统的多种细胞上表达的共刺激受体，特别是在CD8+T细胞上。由于其广泛的表达,和4-1BB增强强效和持久免疫效应的能力，使4-1BB成为癌症免疫治疗的临床靶标。利用配
13、体4-1BBL或激活型4-IBB单抗激活4-1BB,可刺激T细胞和抗原提呈细胞增殖并分泌细胞因子，提高机体的抗肿瘤免疫应答水平。13BCMATNFRSF17是TNF-receptor家族的一员，被称为肿瘤坏死因子受体超家族成员17,又名B细胞成熟抗原（BCMA或BCM）或CD269；B细胞表面成熟抗原（B-cellmaturationantigen,BCMA）最早发现于成熟的B淋巴细胞表面，在其他组织细胞中几乎不表达。它在恶性增殖的B淋巴细胞（例如骨髓瘤细胞、白血病细胞）中高度表达。同时它通过介导下游信号通路，在细胞的存活、增殖、转移和耐药中起着关键性的作用，这些特性使得它成为免疫治疗的一个靶
14、点，特别是对于多发性骨髓瘤的治疗。14. CTLA-4CTLA-4的全称叫做细胞毒性T细胞相关蛋白-4（CytotoxicTlymphocyteassociateProtein-4),它是T细胞表面表达的一类共刺激分子(Co-stimulatorymolecule)o与CD28功能类似,在T细胞激活过程中，CTLA-4能够与APC表面的CD80/CD86特异性结合来激活下游信号。15. Claudinl8.2Claudin-18(CLDN18)是CIaUdin(CLDN)蛋白家族中的重要成员，肺和胃上皮细胞紧密连接的一个主要成分。CLDN18有两个异构体：Claudinl8.1和Claudin
15、l8.2oClaudinl8.1主要在肺部表达,Claudinl8.2主要在胃上皮细胞中表达，而且，Claudin18.2只在胃粘膜上分化的上皮细胞中表达，正常情况下是不表达于其他任何健康组织。然而，它在原发性恶性肿瘤中高度表达，如胃癌、乳腺癌、结肠癌和肝癌。16. CD3/CD40/CD47CD40是一种48kda大小的I型跨膜蛋白，是连接固有免疫和适应性免疫的重要免疫细胞通讯介质。CD40存在于血小板、B细胞和髓系细胞,但也存在于非造血细胞，如内皮细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞甚至某些类型的肿瘤细胞；CD40/CD40L信号传导同步免疫反应的固有、细胞和体液分支的非凡能力激发了基础和临床研究
16、的灵感。鉴于CD40的一般表达谱和生物学活性，人们已经做了许多尝试来探索CD40/CD40L信号在抗肿瘤免疫中的作用。CD3分子是由肽链以非共价键组成的复合分子，在成熟T细胞表面表达，对阻断急性同种异体排斥反应起主要作用。CD3分子与TCR组成复合受体分子，激活酪氨酸激酶，促使CD3分子免疫受体酪氨酸活化基序中的酪氨酸(Y)磷酸化。磷酸化的酪氨酸(pY)进一步磷酸化下游含酪氨酸的蛋白，从而引起激酶活化的级联反应，调控T细胞增殖和活化的靶基因，引起基因的表达和转录，T细胞由静止状态转为增殖和活化状态。CD47是一种广泛表达的跨膜糖蛋白，也称为整联蛋白相关蛋白(IAP),分子量52kDao该蛋白具有免疫球蛋白可变的N端结构域、5个跨膜结构域和一个短的C端胞内尾，胞内尾部有四种可变不同剪接异构体，从而形成4个亚型；CD47通过与免疫细胞上信号调节蛋白(SIRPa)的N末端结合，发出“别吃我”的信号，抑制巨噬细胞的吞噬作用，从而保护健
