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1、间充质干细胞与调节因子在肿瘤中的作用蒋雪梅周永芹(三峡大学医学院病理学系，湖北宜昌443002)摘要:间充质干细胞是成体干细胞;从包括骨髓、脂肪组织和牙齿组织在内的各种身体部位分离而来，得到良好生物学特性，可用于再生医学。骨髓间充质干细胞的巨大潜力使其成为治疗许多疾病的理想候选对象。MSCs在肿瘤中的促进作用受多种生长因子、细胞因子和趋化因子的控制，这些因子影响细胞的增殖、血管生成和转移。本文从生长因子、趋化因子及细胞因子等方面综述了目前关于间充质干细胞与癌细胞的相互作用，讨论MSCs在肿瘤进展中的作用。Abstract：Mesenchymalstemcellsareadultstemcell
2、s;Fromavarietyofbodyparts,includingbonemarrowadiposetissueanddentaltissue,obtainedgoodbiologicalproperties,andcanbeusedinregenerativemedicinethegreatpotentialofbonemarrowmesenchymalstemcellsmakesthemidealcandidatesforthetreatmentofmanydiseasesThispaperreviewsthecurrentinteractionbetweenmesenchymalst
3、emcellsandcancercellsfromtheaspectsofgrowthfactors,Chemokinesandcytokines,anddiscussestheroleofMSCsintumorprogression关键词:间充质干细胞；调节因子；促进癌变；转移；Keywords:mesenchymalstemcells;regulatoryfactor;promotecarcinogenesis;transfer前言肿瘤不仅包括恶性细胞，还包括周围的成分，包括基质组织、其它调节细胞、免疫成分和血管。这些成分之间的相互作用可以促使肿瘤状态活化引起肿瘤发展和转移。肿瘤环境中重要
4、的细胞成分之一成体间充质干细胞(MSCS)在肿瘤生存和多种癌症中形成复杂的相互作用.骨髓间充质干细胞是异质性细胞群，间充质干细胞又称间充质基质细胞，是一种多能干细胞，主要存在于骨髓、脂肪组织、脐血等多种组织中，也存在于胎盘和羊水中,它具有分化为骨细胞、脂肪细胞、软骨细胞、内皮细胞和肌细胞的多谱系分化潜能和免疫调节能力，可以促进伤口愈合ULMSCS除了在组织再生、稳态和分化中发挥作用外，还在肿瘤微环境参与调节癌细胞增殖和死亡。人们过去十年对了解骨髓间充质干细胞和癌细胞之间的相互作用很感兴趣。己有证据表明间充质干细胞能促进肿瘤生长，但也有研究表明间充质干细胞能抑制肿瘤生长。此外，从不同组织中分离得
5、到的间充质干细胞对肿瘤的影响不同。MSCS参与多个过程，包括癌症进展、上皮向间充质转化(EMT)、耐药机制、血管生成和转移到其它组织.成人体内不同器官的问充质干细胞向肿瘤间质聚积，它们之间的直接和间接的相互作用控制着肿瘤细胞、肿瘤环境、免疫系统和其他细胞成分MSCS在肿瘤中的促进作用受多种生长因子、细胞因子和趋化因子的控制，这些因子影响细胞的增殖、血管生成和转移。1、生长因子与间充质干细胞在肿瘤中的相互作用生长因子(GrOWthfactors,GFS)是具有胚胎发育、细胞分化和增殖调控活性的低分子多肽结构。GFS是多种细胞之间相互作用的介质，如癌细胞、肌成纤维细胞、巨噬细胞和内皮细胞。GFS作
6、为肿瘤生长的促进因子，通过多种信号转导途径发挥重要作用。GFs,癌细胞和成体干细胞之间存在密切的交叉作用，GFs和MSCs相互作用使MSCs向肿瘤的迁移十分重要。促炎细胞因子和GFs释放调控癌细胞与周围基质的相互作用。肿瘤由复杂的分子和细胞组成，包括GFs、免疫细胞、成纤维细胞、细胞外基质和间充质干细胞.分泌到肿瘤环境中的GFS不仅可以控制癌细胞的增殖，引起MSC向肿瘤区域迁移，进而启动癌细胞增殖。MSe在肿瘤区域聚集之后,分化成肿瘤相关成纤维细胞CAFs,众所周知，肿瘤微环境的激活对肿瘤的生长起着至关重要的作用，被激活的基质细胞产生生长因子和细胞外基质重构蛋白，为肿瘤的生长发育创造了良好的微
7、环境。微环境包括成纤维细胞、癌症相关成纤维细胞和其他免疫细胞。虽然各种类型的细胞都参与肿瘤的生长和增殖过程，但肿瘤相关的成纤维细胞是肿瘤生长和侵袭甚至转移的关键因素。研究发现，MSCS可被肿瘤分泌的溶血磷脂酸诱导成癌相关的成纤维细胞。肿瘤CM可显著提高肿瘤相关成纤维细胞的重要分子标记细胞内的肿瘤相关成纤维细胞的重要分子标记细胞内的肌动蛋白的表达率，并可显著促进肿瘤的生长。此外，间充质干细胞是促进肿瘤组织长期功能的细胞来源P明骨髓间充质干细胞肿瘤内皮标志物内皮素呈强阳性，提示骨髓间充质干细胞可分化为肿瘤成纤维细胞，有利于肿瘤间质的形成。通过微环境分泌血管内皮生长因子(VEGF)、白介素8(引发)
8、,转化生长因子P(TGF-p)、表皮生长因子(EGF)和血小板源生长因子(PDGF)网.VEGF是最重要的生长因子之一，它能增强和引导干细胞向肿瘤部位运动。VEGF调控肿瘤环境中的血管生成，血管生成是癌细胞增殖和转移所必需的。MSCs通过增加肿瘤血管的形成来促进肿瘤生长。MSCs表面有EGF和PDGF受体，用抗体阻断PDGF或EGF会降低MSCs的迁移能力.MSCs产生和分泌许多旁分泌因子，如趋化因子、细胞因子和生长因子，从而调节许多肿瘤的进展和转移。最近研究表明，骨髓间充质干细胞通常通过旁分泌血管生成生长因子促进血管生成L肿瘤区域的缺氧条件触发许多生长因子的分泌，如PDGF和VEGF,它们是
9、重要的间充质干细胞趋化和有丝分裂因子。近年来的研究表明，MSCS可自主分泌VEGF并迁移至肿瘤区域诱导血管生成.在生长因子诱导的黑色素瘤血管生成模型中;从黑素瘤小鼠中分离脂肪间充质干细胞形成毛细血管样结构，并分泌VEGF和bFGFl,L除了分泌生长因子或细胞膜受体对生长因子的应答外，MSCS还可通过细胞外囊泡(EVS)促进癌症进展。VaIlabhaneni等研究表明，骨髓间充质干细胞来源的EVS含有大量促进肿瘤的小RNA(miRNA-21和miRNA-34a)和大约150种不同的因子，其中大部分是肿瘤蛋白如PDGFR-bTlMP-I和TlMP-2等在胃癌和结肠癌异种移植模型中，来源于MSCS的
10、EVS通过增加VEGF表达和细胞外信号调节激酶1/2(ERKI信号活性促进体内肿瘤生长。了解GFs和间充质干细胞的相互作用对于了解间充质干细胞如何控制癌症发生的不同阶段将是有价值的。2、趋化因子和间充质干细胞在肿瘤中的相互作用MSCs聚积到肿瘤部位,通过自分泌/旁分泌信号与细胞之间进行接触参与肿瘤发生。MSCS对肿瘤细胞分泌的趋化因子、细胞因子和其他可溶性因子具有趋化性。癌症细胞和基质之间的相互作用导致各种趋化因子的释放如CXC趋化因子配体8、CC趋化因子配体2(CCL2)、CC趋化因子配体15”引，CC趋化因子配体20和CC趋化因子配体25,细胞因子:TGF,肝细胞生长因子(HGF),VEG
11、F,神经营养因子3和血小板源生长因子BB,和一些可溶性因子:亲环素B,尿激酶纤溶酶原激活物和亮氨酸亮氨酸37。这些因子被释放到细胞外环境中，或被包裹在细胞外囊泡(EVS)中如外泌体，运送到带有相应表面受体的间充质干细胞中，吸引间充质干细胞进入肿瘤间质.最近研究提出，癌细胞分泌的CXC趋化因子配体16(CXCLI6)是MSCS肿瘤的趋化性的主要原因【。有报道前列腺癌细胞表达的CXCL16不仅将MSCs吸引到肿瘤微环境中，还促进MSCS活化，即形成肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)。此外，CXCLI6/CXCR6信号的下游可调节癌症的侵袭和转移特征。CXCL1611T以增强CXC趋化因子配体12(CX
12、CLI2)在CAFS中的表达，从而导致癌细胞的EMT转化，最终支持肿瘤的生长和转移到次级位点。另一个受CXCLI6/CXCR6信号通路影响的过程是肿瘤血管化，肿瘤血管化受VEGF、IL-8等促血管生成因子的表达控制。虽然CXCLl6/CXCR6信号通路主要促进间充质干细胞向肿瘤基质的聚积，但下游调控通路主要控制间充质干细胞的活化、侵袭、转移和血管生成过程。LL-37是一种促炎肽，可促进骨髓间充质干细胞在体内向卵巢肿瘤的迁移。巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)是促进MSCS向肿瘤细胞浸润的重要因素。归巢是指自体或外源的干细胞在多种因素的影响下，迁移定植到靶组织并存活的过程。骨髓间充质干细胞能够归巢到
13、炎症部位，包括但不限于缺血心肌、放疗后损伤的皮肤、粘膜和肿瘤组织，被认为具有肿瘤的自然归巢能力。骨髓间充质干细胞对肿瘤微环境的位置表现出趋向性，大量的信号，如生长因子和趋化因子，负责吸引骨髓间充质干细胞到这些位置。多种研究显示了间充质干细胞的肿瘤归巢能力1。在胶质瘤在条件培养液(CM)预培养后，脂肪来源的间充质干细胞在离体脑癌中表现显著，在体内模型中进一步证实了这一点.脂肪源间充质干细胞的肿瘤归巢能力是更安全、更有效的肿瘤靶向治疗的关键间充质干细胞的肿瘤趋向性和逃避免疫清除的特性在肿瘤特异性基因转移的应用中具有广阔的研究空间，作为特定的载体有助于研究肿瘤的新治疗方案。研究表明，间充质干细胞作为
14、肿瘤治疗载体是可行和有效的。骨髓间充质干细胞传递IL-24已成功用于肺癌的治疗网。3、细胞因子和间充质干细胞在肿瘤中的相互作用细胞因子是调节细胞反应和行为的通讯因子。另一种控制间充质干细胞向肿瘤基质迁移的机制是MMP-1/PAR-1依赖性CXCL12/CXCR4信号通路的激活。CXCL12/CXCR4级联对骨髓造血干细胞的归巢和转运至关重要，其机制引起骨髓间质干细胞向肿瘤间质迁移。基质金属蛋白酶-1(MMP-I)是基质重塑蛋白，在MSCs中表达，对IL-I等细胞因子产生应答口9】。内源产生的MMP-I裂解IGF2/IGFBP2复合物，释放游离的胰岛素样生长因子-2(IGF2),与MSC表面的受
15、体IGF-2R结合，触发MSC迁移。MSC一旦迁移到基质与癌细胞肿瘤微环境融合引起间充质干细胞(MSC)向CAFS转化,纤维母细胞样细胞的特征是表达ct平滑肌动蛋白的(-SMA)成纤维细胞特异性蛋白L和成纤维细胞活化蛋白，通过分泌炎性细胞因子如白细胞介素和CXC趋化因子配体及蛋白酶如基质金属蛋白酶(MMPS)促进肿瘤进展。有人认为MSCs是处于静止状态的成纤维细胞，受到肿瘤微环境的刺激而被激活，这种激活状态称为CAFsI21JoTG印在肿瘤微环境中发挥使MSCs向CAFs分化的作用。TG印在癌症中过度表达通过触发Smad依赖通路使MSCs向CAFs转化。MSCs向CAFs分化的关键机制是CXC
16、L16/CXCR6信号。CXCL16作为CXC受体6(CXCR6)的独特配体，在肿瘤中通过MSCS大量表达。CXCL16CXCR6受体相互作用诱导AKT/mTOR通路，并触发MSCs向CAFs转化。此外,这种分化导致CXCL12在CAFs上的表达增加，进而通过刺激癌细胞的EMT促进转移。肿瘤原发部位的MSCS活性也可诱导肿瘤细胞的侵袭性。证据表明，肿瘤微环境中的MSCs通过EMT促使肿瘤细胞变成转移状态，即癌细胞通过失去细胞间接触和获得间充质特性而获得转移特征的过程，MSC针对肿瘤坏死因子和干扰素Y分泌高水平的TG印帮助癌细胞获得EMT特点,如粘附和迁移导致下调E-钙粘蛋白，上调N-钙粘蛋白、波形蛋白、SnaiKTwistt22J0研究表明皮下脂肪来源的脂肪间充质干细胞与内脏脂肪来源的脂肪间充质干细胞在形态、行为和分化能力方面存在差异。而皮下脂肪来源的脂肪间充质干细胞更倾向于癌细胞的聚集，内脏脂肪源性间充质干细胞具有更高的增殖分化能力，PI3KA
