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1、2023中国药物性肝损伤诊治指南药物性肝损伤(DILI)是重要的药物不良反应,严重者可导致急性肝衰竭甚至死亡。DILI的常见病因(草药和膳食补充剂、抗结核药物、抗肿瘤药物)。在欧美国家,非笛体类抗炎药(NSAIDs)、抗感染药物(如阿莫西林-克拉维酸钾等)、HDS等是最常见的致DlLl原因13。在亚洲,传统中药(TCM)、抗结核药物、抗感染药物等是最主要病因14。我国引起肝损伤的最常见药物包括TCM/HDS,抗结核药物、抗肿瘤药物和免疫调节剂等。DILI分为固有型、特异质型和间接型15。三者的临床特点、典型药物等见表3。尽管多数药物导致的肝损伤以某一特定机制为主,但某些药物可能会以不同的机制造
2、成肝损伤。表3固有型,特异质型和间接型DILl的临床特点与典型药物等指标固有型特异醴硼理同f三制药物或代谢产物时肝脏的冏有毒性代谢或皴特异质药物超:改变患者原来的肝脏蝴或敏悔耐蝴酬肝损伤剂而关性与剂量呈正相关通无关,但可能需达外促的剂量阈值不清楚潜伏期通常很快(ft11)不等(教H至数年)篁迟(数月)触表里肝辘型、胆计视组混合型、特殊表型肝细电电胆汁淤例、混合氢特殊表里肝细组胆微理、泌合氢特殊表里常见期表题库急性ff炎急恸炭混合或肌汁淤飕肝炎意性肝炎肝炎病毒再激活、Dl-AiH.IClS相关肝损湿脂防肝常财物对乙院黠瞰股族鼠他汀类药肌烟酸、阿司匹林.可卡因、环抱素.甲热帆幅化物疗药枷抗窗求病#
3、药版丙削赫肝素写阿莫西林-克梅t酸包头胞菌素类.异烟队蝴要因.料冰素.M至楣类.大环内酪财性素,的康嚏.来第米特,非诺贝特,Im1,他汀类药物、赖群机笨妥英等抗肿桶药、糖皮成激素,单姐抗体(抗肿瘤坏死因A抗CD20单克修杭体、皴检查点抑制相).三A三抑制剂注:DI-AIII:药物诱导的自身免疫性肝炎HCfc:免疫检查点抑制剂IDIU:药物性肝损伤推荐意见1:以疑似DILI事件的首次异常肝脏生物化学检查结果计算/?值,/?值=丙氨酸转氨酶(ALT良测值/ALT的正常值上限(ULN)/碱性磷酸酶(ALP)实测值/ALP的ULNoALT缺失时,可用天冬氨酸转氨酶(AST)取代进行计算。(2,C)DI
4、LI的临床表型分为急性、亚急性、慢性肝损伤类型。轻者仅表现为轻、中度肝酶升高,重者可进展为急性或亚急性肝衰竭(ALF/SALF)肝细胞损伤型约占42%59%,用药后出现ALT或AST显著升高,类似急性肝炎发作,是DILI最常见的临床表型;以ALP和/或Y-谷氨酰转移酶(GGT)升高为主要表现的胆汁淤积型也是较常见的临床表型,约占20%32%;7%13%的急性DILl患者可转化为慢性,临床上呈现慢性DILI的表现。此外,某些药物可导致一些特殊的临床表型。临床表现无特异性,与其他各种急、慢性肝病类似。急性起病的肝细胞损伤型患者,轻者可无任何症状;重者则可出现黄疸,如全身皮肤和/或巩膜黄染.尿色加深
5、等,伴或不伴不同程度的乏力、食欲减退、厌油.肝区胀痛及上腹不适等非特异性消化道症状。胆汁淤积明显者可出现黄疸、大便颜色变浅和瘙痒等表现。进展为ALF/SALF者则可出现黄疸、凝血功能障碍、腹水、肝性脑病等相关症状。特殊表型患者,可呈现各自不同的临床表现,如药物超敏反应综合征患者可出现发热、皮疹等肝外症状。ALT、AST、ALP、GGT、总胆红素(TBiI)、直接胆红素(DBiI)、白蛋白等。血清ALT、AST、ALP是可反映肝损伤的指标,结合反映肝脏功能受损的指标如TBik白蛋白、凝血酶原时间或国际标准化比值(INR),有助于判断肝损伤严重程度。诊断急性DILI时肝脏生物化学阈值需达到下述标准
6、之一:(1)ALT5ULN(2)ALP2ULN(尤其是伴随GGT升高且排除骨骼疾病引起的ALP水平升高);(3)ALT3ULN同时TBiI2ULNo未达上述阈值标准而因果关系评估为药物引起者,可界定为药物性肝脏生物化学异常。需提醒的是,上述肝脏生物化学阈值标准仅适用于急性DILI时的诊断,不适用于慢性和特殊表型DILI的临床诊断。排除其他病因的实验室检查:排除其他常见病因的实验室检查见表表4DiLI诊断中排除其他常见病因的实验室检查蝴实验室检杳甲乳乙型.丙型、戊型病朝蝴炎CMV.IISV,EBV感柒自身免疫性肝炎原发性卧性胆管炎酒榜恸附非酒雌新防性肝病缺制/缺血性肝病胆道疾病WiISQns病血
7、色素沉香症卜抗胰蛋白肉缺乏症抗-HAV(IgM),HBsAg,-HBc,HBVDNA杭-HCV.HCVRNA1杭-HEV(IgM和IgG),HEVRNA抗-CMV(IgMfflIgG).抗-HSV(IgM和IgG),抗-EBV(IgM和IgG)ANA和ASMA滴度,IgG.IgA,IgMAMA(尤其AMA-M2)滴度,IgG.IgA.IgM饰5史,GGT.MCV超市或MRl病史:急性或慢性充血性心衰、使血压、缺制.肝静脉阻塞.超声或MRl超声或MRl,ERCP(视情况而定)纲篮蛋白Ofk转铁蛋白泡和度卜抗桢蛋白梅注:HAV:甲型肝炎病毒,IgM:免疫球圣白MlHBSAg:乙型肝炎表面抗原,-H
8、BC:乙型肝炎核心抗体IBV:乙型肝炎病毒.HCV:丙型肝炎病毒JlEV:戊型肝炎病毒,IgG:免疫球蛋白G.CMV:巨细贪病毒1USV:单纯疱疹病毒,EBV:EB病IIhANA:抗核抗体.ASMA:抗平滑肌抗体,AMA:抗线粒体抗体,GGT:-谷经筋转移除,MCV:平均红细胞容积,MRI:磁共振成像,ERCP:内镜下逆行朕胆管造形术,DIU:药物性肝损伤通过超声、X线计算机断层摄影术(CT)或磁共振成像(MRI)是包括DILI在内各种肝脏疾病诊断或鉴别诊断中的常用影像学检查手段。所有疑似DlLl患者应行腹部超声的常规检查进行初步排查。CT/MRI或超声内镜等常规影像学检查应视患者的具体情况而
9、定,必要时可考虑进行磁共振胰胆管造影(MRCP)或内镜下逆行胰胆管造影术(ERCP)。推荐意见2:在基线和服药期间的常规监测中,应开展完整的肝脏生物化学检查,至少包括:ALT.AST、ALP、GGT、TBiLDBiL白蛋白,必要时应加测凝血酶原时间或INRo(3,B)诊断急性DILI时,肝脏生物化学阈值需达到下列3个标准之一:(1)ALTN5ULN;(2)ALP2ULN(尤其是伴随GGT升高且排除骨骼疾病引起的ALP水平升高);(3)ALT3ULN同时TBil2ULNo(4,B)推荐意见4:疑似DILI患者应常规行腹部超声进行初步排查。其他影像学手段CTMRI.MRCP/ERCP视患者的具体情
10、况而定。(3,B)推荐意见5:下述情况应怀疑DILI的可能:用药后出现ALT.AST.ALP.TBiI显著升高;基线肝酶异常者,用药后出现肝酶较可获得的基线平均水平升高超过1倍而无法用基础肝病解释者;用药后出现明显非特异性肝病相关症状者;不明原因肝损伤或肝病,尤其是已排除了其他常见病因者。药物暴露史不明确者应详细追问并明确是否存在可疑药物或化学毒物暴露史。(5,B)推荐意见6:疑似DILI患者,建立诊断或进行因果关系评估至少需采集的病史信息包括:(1)可疑药物信息及开始和停止用药时间;(2)可疑药物和/或同类药物的既往暴露史及反应;(3)其他合并用药信息及反应;(4)疑似DILI事件的起病时间
11、.预后.去激发的反应等;(5)伴随疾病和基础肝病或既往肝损伤史;(6)排除肝损伤其他病因。(4,B)疑似D-U急性肝损伤肝IK生物化学指标科足以下任意1条:1. ALT 5ULN ,2. ALP 2ULN l3. LT 3ULN.且TBiIA 2xULNM线肝物异常者,肝睥较可获得的M线平均水平升高超过1倍而无法 用麻础肝病解科者4、明取凶慢性或特殊&”肝摘伤或附支抽肝榄伤打囚J岗物的稔息: I同时出现肝外损伤,&观.如皮存、片HH伤等:!付相同/同类可疑药物导致 的DnJ史典物邛乐史是杳明确?徉细询问处方、甘处方勒、中草为、HDS产M和毒物接触史(开始及停止使用时间):尤共6个月内的接触史二
12、排除疑似急性DlLI?ftM似性性或相i殊衣型I)IU? 如肝纤雉化.IfiIKM9计算A值Cr.ALT实测值/ALT的ULNKALP实测值/ALP的ULN/?5肝细胞型5型,混2R 2胞汁淤枳型鉴别诊断排除竞争件病同首先(优先)抬除:I IiAV. HBV. HCV. HE?等肝炎病毒感染2 AlH如约床怀疑.选步排除少见病因:I CMV. EBV HSv等8唔卅出感染t2缺血性肝损伤.急性布-加综合征和威尔 球等博除竞争性强因首先(优先)除:I 胆道疾痛或解受t2 PBC如件床怀疑,A步搏除:I 胆总管结H. PSe或腆刖曾感性肿细指除表现为相同衣川的乂他竞争件就因病因尚不明确符合肝穿剌指
13、征者:肝穿剌建立诊断1 .全曲评估所有己茯得的信:1)已指除竞争性扁囚或珞砒In病的M发/活动:b)ftWLivctTox.HCPaTOX及PUbMed中的Fj物信息临床刘断:建立J)ILl诊断诊断仍行货”:专家会诊2 .闪果关系评体,RuCAMu&和或GMjS见注:ALT:内额放转,ALP:减性磷酸前,TBil:总IK红素,ULN:正常值上限,HAV:甲型肝炎病毒,HBV:乙型肝炎病毒,HCV,丙型肝炎病毒.HEV:皮到ff炎病毒./MH:自身免疫性肝炎.CMV:口细胞病毒,EBV:EB病毒,HSV:人类他瑾病毒,PBCs原发性!那也胆管炎.PSC:原发性硬化性Iw管炎.DIU:药物性肝损伤
14、,HDS:草药和IBl食补充剂SIDIu的诊断和鉴别诊断液程推荐意见7:疑似肝细胞损伤型或混合型者,可首先排查ALT显著升高的常见病因:(1)急性甲型.乙型.丙型、戊型等各种病毒性肝炎需常规排除;(2)AIH需常规排除;(3)非嗜肝病毒感染(CMV.EBV等)、缺血性肝损伤.急性布加综合征和威尔逊病等少见病因,视患者具体情况选择排查。(4,B)推荐意见8:疑似胆汁淤积型者,可首先排查ALP/GGT显著升高的常见病因:(1)排除胆道疾病或病变,可选择常规影像学检查;(2)排除原发性胆汁性胆管炎(PBC);(3)排除胆总管结石、PSC或胰胆管恶性肿瘤等,可行ERCP或MRCP,视患者具体情况选择。
15、(4,B)推荐意见9:下述情况建议肝活组织检查:(1)其他竞争性病因无法排除,尤其是AIH仍无法排除;(2)停用可疑药物后,肝酶仍持续升高者;或肝细胞损伤型患者的ALT峰值在发病后的3060d,胆汁淤积型患者的ALP峰值在18Od内,未下降50%者;(3)持续肝酶升高超过18Od,怀疑存在慢性肝病和慢性DILI者;(4)疑似慢性肝病基础上的DILI,病因无法甄别者;(5)肝移植.骨髓移植等器官移植后出现的肝损伤。(4,B)推荐意见10:推荐RUCAM量表作为因果关系评估的主要方法。在疑似两种或多种可疑药物导致的肝损伤.疑似TCM/HDS-DILL疑似慢性肝病基础上的DILI,新药临床试验中肝毒性评价等场景中,建议结合专家意见进行因果关系评估。(3,B)推荐意见11:强烈建议临床医生提醒患者避免再次暴露于相同可疑药物,尤其初次暴露导致了较为严重的肝损伤。(4,A)严重