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1、2023儿童单基因狼疮诊治进展摘要系统性红斑狼疮的发病机制较为复杂，目前认为与遗传、环境及免疫等因素相关。随着基因检测技术的发展，越来越多的单基因狼疮被发现。根据致病基因/途径的不同，儿童单基因狼疮的临床表现也不同，有不同的靶向治疗方案。该文将总结不同通路儿童单基因狼疮的临床特点和可能的治疗靶点，为临床医师早期识别单基因狼疮患者提供帮助，并尽早进行个体化治疗。系统性红斑狼疮(systemiclupuserythema-tosus,SLE)是一种以特异性自身抗体阳性及多系统受累为主要表现的慢性自身免疫性疾病。SLE的发病机制尚不清楚，目前认为与遗传、环境和免疫等因素相关。全外显子组测序和全基因组
2、测序显示了与SLE相关的单基因变异，于是提出了单基因狼疮的概念，目前已报道了50余种单基因狼疮或狼疮样表型的致病基因1-90单基因狼疮致病基因的致病途径包括补体缺陷、I型干扰素(interferon,IFN)途径、RAS途径和免疫耐受等。不同的致病基因和途径，相应的治疗方案也不同。本文重点将这些单基因狼疮致病基因按其致病机制进行分类，将基因型和临床表型相关联，并总结个性化的治疗方案，以促进临床早期对单基因狼疮进行精准诊疗。1补体缺乏补体系统的遗传缺陷（C1q,C1rC1szC2,C4基因变异）是最常见的单基因狼疮途径，主要机制为免疫复合物和凋亡细胞的清除受损，B细胞自我耐受的异常以及异常的细胞
3、因子产生10o除了SLE表现外,补体缺乏的临床表现大致分为3个方面:（1）对包膜生物引起的感染易感性增加；（2）其他自身免疫表现：如皮肌炎、幼年特发性关节炎等；（3）由于一些疾病的调节蛋白缺陷而导致的过度活化：如血管性水肿、血栓性微血管病等。所以出现以下表现时,需考虑补体缺乏症：5岁后出现脑膜炎球菌性脑膜炎；包膜微生物的反复全身性细菌感染（特别是肺炎链球菌和更罕见的淋球菌病）；自身免疫性疾病（尤其是SLE）和无尊麻疹的血管性水肿；累及肾脏或眼的炎症性疾病；不寻常的感染，例如接种了b型流感嗜血杆菌（HIB）疫苗后仍会出现会厌炎；包膜细菌的严重感染11L补体缺乏的治疗，通常是对主要临床表现的治疗1
4、0-11o首先推荐接种疫苗，必要时予加强接种；新鲜冰冻血浆是一直以来的治疗方法；依库珠单抗对阵发性夜间血红蛋白尿症（paroxysmalnocturnalhemoglobinuria,PNH）和非典型溶血性尿毒症综合征（atypicalhemolyticUremicsyndrome,aHUS）的治疗有效，可防止进展为终末期肾病12;Cl酯酶抑制剂（C1-INH）替代疗法对遗传性血管水肿（hereditaryangioedema,HAE）有明显改善13;基因治疗也已在临床前模型中进行有效评估14;已有报道表明，造血干细胞移植（hematopoieticstemcelltransplantatio
5、n,HSCT）是CIq缺乏症的有效治疗手段15-16,但数据较少,需要进一步研究。2I型IFN通路激活I型IFN通路主要包括3种途径（1核酸酶缺陷如TREX1、SAMHD1、ADAR1、RNASEH2xRNASEH2BxRNASEH2C基因变异）导致的内源性核酸积累；（2）核酸受体的敏感性增加或持续激活（如IFIH、DDX58基因变异）以及下游衔接子分子的敏感性增加（如STING基因变异M3）干扰素通路的负调节因子缺陷（如ISGl5基因变异）；还有其他导致I型IFN信号通路的相关机制目前尚不十分清楚（如ACP5、COPAxPSMB8基因变异）1o虽然每种基因变异均有各自独特具体的临床表现，但除
6、外典型SLE的临床表现，现在已经有相关文献总结其主要临床表现17-18:早期发病的皮肤表现（冻疮样皮疹、网状青斑、结节红斑、脂肪萎缩等）；神经系统表现（肌张力障碍、颅内钙化、脑白质病变、脑血管病变、脑萎缩）；肺间质改变；生长发育迟缓；甲状腺功能异常等。2021年欧洲抗风湿病联盟组织（EULAR）和美国风湿病学会（ACR）对于诊断和管理部分I型IFN病的要点中提出，糖皮质激素可用于全身炎症的治疗，但长期使用对远期神经功能或预后不会改善190JAK抑制剂可以选择性的抑制JAK激酶，阻断I型IFN通路,从而达到治疗疾病的效果。越来越多的研究证明，JAK抑制剂如芦可替尼、巴瑞替尼对婴J就起病的STIN
7、G相关血管炎(STING-associatedvasculopathywithonsetininfancy,SAVI)和伴发热和脂肪萎缩的慢性非典型嗜中性粒细胞皮病(chronicatypicalneutrophilicdermatosiswithlipodystrophyandelevatedtemperature,CANDLE)以及Aicardi-Goutieres综合征(Aicardi-Goutieressyndrome,AGS)等I型IFN病有明显疗效，包括皮肤、肺部病变、神经系统等临床症状和炎症指标的改善，以及可降低I型干扰素刺激因子(interferon-stimulatedgen
8、es,ISGs)水平,但已出现的器官损伤是不可完全逆转的20-26o阻断IFN-冰身或IFNAR的单克隆抗体可能是有效的治疗方法，但仍需进一步证实。另外，TNF抑制剂治疗对腺首脱氨酶2缺陷症deficiencyofadenosinedeaminase2zDADA2)导致的患者全身炎症有效27,但在具有严重血液系统受累的DADA2,HSCT已被证明是最有效的选择28o3自我耐受途径SLE存在很多特异性自身抗体，表明存在自身反应性淋巴细胞。自身反应性T细胞或B细胞的无效缺失可能触发自身免疫并破坏自我耐受(如PRKCD,TNFSF13B,RAG1和RAG2基因变异除SLE相关表型外，主要表现为肝肿大
9、和(或)脾肿大和(或)淋巴结肿大等淋巴组织增生性表现，以及对细菌和病毒的易感性升高而导致的反复感染1,3,29-300该途径的基本治疗为免疫球蛋白替代疗法及反复感染时的抗生素对症治疗，对于自身免疫性疾病或炎症性疾病患者，需要糖皮质激素及免疫抑制治疗，对于淋巴组织增生性疾病中，已有报道表明雷帕霉素、HSCT可能为有效治疗手段。4RAS病Ras/MAPK通路在调节细胞周期和细胞生长、分化和衰老方面发挥着重要作用，对正常发育至关重要。RAS病是指RAS/MAPK通路的成分或调节因子中的变异引起的一系列临床疾病(如KRAS、NRAS、PTPN11、RAF、SH0C2和SOS1基因变异XRAS病是一组神
10、经发育障碍疾病,共同特征主要包括身材矮小、颅面畸形、蹊状颈、心脏畸形、认知迟缓和癌症发生风险增加。除了经典的努南综合征和努南相关综合征外,还可能出现SLE,自身免疫性甲状腺炎、白瘢风、乳糜泻等表型。其中KRAS及NRAS基因的体细胞功能获得变异可导致一种免疫失调综合征，称为RAS相关自身免疫性白细胞增殖性疾病(RAS-associatedautoimmuneIeukoproliferativedisorderzRALD),可表现为类似于SLE的多器官自身免疫，以淋巴结肿大、脾肿大、自身免疫、高丙种球蛋白血症和单核细胞增多为主要特征，常伴有反复感染史31L糖皮质激素治疗是继发于RALD的狼疮样表
11、现的首选治疗。免疫抑制剂可给予吗替麦考酚酯和雷帕霉素等治疗。部分患者在利妥昔单抗治疗后可能存在常见的变异型免疫缺陷，应谨慎使用并加强监测32o5其他5.1 FAS和FASL基因变异FAS和FASL基因变异会破坏细胞凋亡过程,并导致自身免疫性淋巴组织增生综合征(autoimmunelymphoproliferativesyndrome,ALPS);淋巴结、脾脏和(或)肝脏肿大伴自身免疫性血细胞减少是该疾病的主要特征。高达50%的ALPS患者需要免疫抑制来治疗其自身免疫表现。治疗的最重要目标是解决危及生命的血细胞减少并避免脾切除术。糖皮质激素、吗替麦考酚酯、西罗莫司已在临床显现有效，利妥昔单抗对A
12、LPS也有用，但存在长期低丙种球蛋白血症的风险33o5.2 TNFAlP3显性遗传功能丧失变异TNFAIP3显性遗传功能丧失变异对NF-KB活性的抑制不足是导致自身炎症性疾病-A20(HA20)单倍体功能不全的主要原因。主要表现为复发性口腔溃疡、间歇性发热、肝脾肿大、皮疹或关节炎34LHA20患者通常接受对症治疗,除了糖皮质激素外，近一半的患者对秋水仙碱治疗有反应；免疫抑制剂的使用也较为广泛，如环泡素、甲氨蝶岭和硫嘤噤岭等；此外，包括阿那白滞素、利妥昔单抗、托珠单抗和英夫利昔单抗在内的生物制剂已用于该病的治疗35Jo5.3 TLR7基因功能获得性变异TLR7基因功能获得性变异导致异常B细胞激活
13、，近期被报道可导致狼疮表型，可出现难治性自身免疫性血小板减少症ANA升高补体不足关节炎,间歇性偏头痛发作和肾脏受累8,I型干扰素水平升高。治疗可用JAK抑制剂进行治疗;另外丝氨酸/苏氨酸激酶IRAK4是启动TLR7信号传导的一部分复合体JRAK4小分子抑制剂治疗在小鼠实验中起到较好的作用36o5.4 1.AMAN基因变异LAMAN基因变异可导致-甘露糖昔病,遗传方式为常染色体隐性遗传，是糖蛋白分解代谢紊乱疾病，最初报道其主要特征是进行性智力低下、面部粗糙、多重骨质疏松、免疫缺陷、耳聋和肝肿大，后有病例报道其变异与SLE表型相关37-3805.5 SLC7A7基因变异SLC7A7基因变异导致赖氨
14、酸尿蛋白不耐受(Iysinuricproteinintolerance,LPI)，是阳离子氨基酸转运缺陷引起的先天性代谢错误，其主要表现为多系统疾病，包括血液、神经系统、肺部和肾脏等系统表现，所以其最初常被诊断为SLE,其他可早期识别的临床表现主要为生长迟缓，反复感染和巨噬细胞活化等39o5.6 PEPD基因变异PEPD基因变异可致脯氨酸酶缺乏症(prolidasedeficiency,PD),机制可能涉及小血管病及通过补体成分，其临床特征多样，主要包括皮疹或皮肤溃疡、畸形、智力障碍、贫血、脾肿大和反复感染40O5.7 PTEN基因PTEN基因通过B细胞受体调节正常信号传导，并在建立外周耐受性
15、中发挥作用，其变异可导致单基因狼疮，已报道的临床表现有面部畸形、生长迟缓、先天性心脏缺陷、血小板减少症、肝脾肿大伴或不伴高转氨酶、凝血功能障碍、肝硬化、性腺功能障碍和甲状腺功能减退等内分泌系统异常以及牙龈色素沉着和龟头色素斑38,41-4205.8 SAT1功能丧失变异SAT1功能丧失变异是近期报道单基因狼疮的病因，并强调多胺代谢紊乱在SLE发病机制中的作用。其为X连锁隐性遗传，表现出脾肿大、蛋白尿和ISG表达升高90综上，对于有狼疮样表现的患者，并出现以下情况之一时需考虑单基因狼疮并行基因检测：5岁前发病、反复感染、生长发育迟缓、出现经典型狼疮以外的临床表现及对治疗反应差。单基因狼疮的治疗因不同的基因变异和致病途径而不同。早期诊断和有效治疗是改善单基因狼疮患儿预后的关键。
