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1、2023儿童抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎肾损伤诊治摘要抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophilcytoplas-micantibody,ANCA)相关性血管炎(antineutrophilcytoplas-micantibodyassociatedvasculitis,AAV)是一组寡或无免疫复合物沉积的坏死性小血管炎，儿童罕见，可累及多个器官，危及生命。肾脏受累常见，可导致ANCA相关性肾小球肾炎(ANCA-associatedglomerulonephritiszAAGN),其进展至终末期肾病的概率较大，是决定该疾病预后的关键因素。而鉴于儿童罕见的特点，关于该疾病的随机对照试
2、验研究及针对儿童的循证指南少，特别是针对儿童AAGN的诊治多借鉴成人指南的建议，文章旨在就近年来关于AAGN诊治方面的研究进展作简要综述。抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophilcytopl-asmicantibody,ANCA)相关性血管炎(antineutr-ophilcytoplasmicantibodyassociatedvasculitis,AAV)是一组寡或无免疫复合物沉积的坏死性血管炎，以小血管炎症和纤维素坏死为主要病理特征，是一种严重的危及生命的全身性疾病，可广泛影响上、下呼吸道及肾、消化道、神经系统等多个器官和系统。自2012年教堂山共识会议(CHCC)以来，AAV
3、被分为3类：显微镜下多血管炎(microscopicpolyangiitis,MPA)、肉芽肿性多血管炎(granulomatosiswithpolyangiitisrGPA)和嗜酸性肉芽肿性多血管炎(eosinophilicgranulomatosiswithpolyangiitis,EGPA)1o儿童AVV罕见，各亚型占比根据地域、种族差异较大，日本一项多中心回顾调查研究显示，49例AAV患儿MPAxGPAxEGPA分别占78%、18%、2%2o我国一项单中心研究对34例AVV例患儿回顾性分析发现，97%为MPA（33例），3%为ANCA阴性（1例），EGPA为03。而美国和加拿大纳入22
4、个站点的一项回顾性和前瞻性研究显示，2004年1月1日以来得到诊断的105例患儿中，81%为GPA,13%为MPA,6%为EGPA4oMPAxGPAxEGPA均可出现肾脏受累，导致ANCA相关性肾小球肾炎（ANCA-associatedglomerulonephritis,AAGN）,主要表现为血尿、蛋白尿、快速进展的肾小球肾炎。AAGN和疾病活动度是决定AAV患者最终预后的关键因素。AAGN可导致AAV患者肾功能持续恶化最终发展为终末期肾病（end-stagerenaldisease,ESRD）oAAGN的发病率和患病率数据少，成人中有报道，美国明尼苏达州（19962015年）AAGN的年发
5、病率和患病率分别为2.0/10万和35/10万5o各种亚型导致的AAGN,无论成人还是儿童均以MPA为著，成人肾脏受累MPA约占90%,其次为GPA,占80%,EGPA约为45%6儿童数据中，日本报告82%的MPAx33%的GPA出现肾脏受累2。一项来自意大利和加拿大三级转诊中心的经肾活检证实的85例AAGN患儿回顾性分析提示，MPA53例（62%）,GPA32例（38%）7儿童EGPA极罕见，肾脏受累罕见8。AAGN患儿的肾脏预后：预后较差l29%832%9进入ESRD,Calatroni等7的回顾性研究显示，进入ESRD的中位时间为35个月(689个月)，而我国单中心研究显示58.8%AA
6、GN在中位病程3个月左右进入ESRD3o因此，早期诊断和精确的个体化治疗对改善儿童肾功能和降低儿童病死率至关重要。1 AAV诊断分类AAV的诊断依赖于临床表现、实验室检查、病理检查等。ANCA是以中性粒细胞和单核细胞为胞浆成分为靶抗原的自身抗体。约90%的小血管炎或AAGN患者ANCA阳性6。其检测方法包括间接免疫荧光法(indirectimmunofluorescence,IIF)和酶联免疫吸附法(enzymelinkedimmunosorbentassay,ELISA)等10。IIF可呈胞浆型(cytopla-smicANCA,cANCA)和核周型(peri-nuclearANCA,pAN
7、CA),其中cANCA多见于GPA,其主要靶抗原为蛋白酶3(proteinase3,PR3),pANCA主要见于MPA,其主要靶抗原为髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)。MPO-ANCA多与MPA(阳性率50%60%)、EGPA(阳性率30%40%)相关，pANCA和MPO-ANCA同时阳性，诊断MPA的特异度可达99%,且与严重肾脏受累有关11。ANCA阳性也可存在于炎症性肠病、自身免疫性肝病等其他自身免疫性疾病，以及恶性疾病、感染性疾病及药物诱导的血管炎等10,需要鉴别。另约10%出现MPAxGPA或AAGN症状和体征的患者呈持续ANCA阴性，ANCA阴性不能作为AAV
8、的排除标准6。目前，2012年CHCC血管炎分类标准是近年来应用最广泛的血管炎分类方法8,11。2007年欧洲药物管理局（EMA）计数法是迄今AAV分类使用较广的工具12。参考成人的ANCA分类标准，2008年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）-欧洲儿童风湿病协会（PReS）-国际儿童风湿病学试验组织（PRINTO）制定了针对儿童GPA的分类标准13,与1990年美国风湿病学会（ACR）标准相比，其提高了GPA的敏感度（93%vs.83%）f故儿童GPA多延用此标准，但仍有一定局限性该系统未制定关于MPA及EGPA的分类标海11o2022年美国风湿病学会/欧洲风湿病学会联盟（ACR/EULAR）制
9、定了MPAxGPA、EGPA的分类标准，该分类标准尚未在儿童患者中验证，但对于临床工作者而言较易评估，尚待进一步验证，见表1。表12022年ACiUEUAKAAV分类除准11指标得分MPA幅床标JIr鼻邰爻累：性分泌彷.演痛.鼻场.充力、堵塞、鼻中隔状损或穿孔-3实g室标准PANCA或抗Mz）抗体阳性6胸部犯像学提示肺间碇病受或防忏缰化3活检提示媒免赃员令物W小球W炎3CANCA成抗PK3抗体阳性-I端IK件粒掴腮什IkAlxlOVl.7GPA临床标准鼻部受聚：性分徭物.演疡、鼻布、先机、堵富、鼻中隔凝视或穿孔3就讨受累（耳或鼻软管炎症.，”有厮”残喘叫、支气针内受累或助鼻崎影）2传导性或感行
10、棹经性听力树失1富股本标准ANCA或抗PK3抗体阳忤5胸部影像学松会1.的师站.肿块或在2肉芽肿管外肉芽肿性炎证.或活检时有11细跑2鼻农/副鼻宴炎#、宴变或积液.或影像学8示乳突炎1活检提示赛免较发合物忏小球野炎1PANCA或抗Mro抗体阳性-I喘酸性陀缰幽汁ttHx1071.-4EGPA临床标准Hl*性气逝疾病3鼻息肉3多发件件神经炎1实勤室除准H喟依件粒物第计故x071.5活检B示机管外塔酸性炎*为主2MNCA成轨PH3抗体阳性-3或啾-1注:以I6条Kl加累别得分”分可分类为MPAUhIO条相加累机得分”分可分类为GPA以1:7条相懈累枳得分?6分可分类为ECPAo应用此标净前应定诊断
11、小Iil管炎或中班倩炎.应撤除类管炎的替代诊断AAV：抗中性打细胞电浆抗体桁美性,管炎；MPA：B微俺F多血管炎:GPA：肉芽肿性多Ift管炎；EPGA:喑酸性内并肿性名曲管炎；ANCA：抗中件粒细眼抱浆抗体：PR3：3h|W3;MPO:龄过俶化物脚“ANCA：他浆PANCA;pA、CA：修周kA、CAKHJI1114-162 AAGN诊断在AAV基础上出现血尿、蛋白尿、快速进展的肾小球肾炎伴肾衰竭等，需要考虑AAGN。肾活检仍是AAGN诊断的金标准。2021年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南提出怀疑肾血管炎的肾活检策略X1）临床表现符合原发性小血管炎表现,但MPO-和PR3-ANCA
12、阴性，无肾活检禁忌。（2）临床表现符合AAV,MPO-和PR3-ANCA阳性，继发性血管炎可能性低，在有经验的中心和快速进展的疾病基础上，先开始治疗，在开始治疗后可行的条件下立即行肾活检6。AAGN主要病理特点为无或寡免疫复合物沉积的坏死性肾小球肾炎，儿童光镜显示新月体病变多见,坏死性病变罕见7。EGPA罕见肾脏累及2,7o儿童血管炎活动评分量表（paediatricvasculitisactivityscore,PVAS）17为适应儿童特点,在改良的伯明翰血管炎活动评分的基础上新增了8个项目，并对部分评分项目进行了修正，其中包括了肾脏方面的血压、血尿、蛋白尿、肾功能评分项目的修正。PVAS在
13、儿童血管炎中应用广泛,对全面评估病情、判断疗效具有重要指导意义8o3儿童AAGN的治疗儿童AAV.AAGN的治疗尚缺乏高质量的随机对照试验研究，主要参考成人数据和经验及结合儿童AAV的部分专家共识。参照2021年美国风湿病学会/血管炎基金会（AmericanCollegeofRheumatology/VasculitisFoundationzACR/VF）发布的AAV的管理指南18、2021年KDIGO指南中有关AAV诊治的临床实践指南6,儿童关节炎和风湿病研究联盟（TheChildhoodArthritisandRheumat-OlogyResearchAlliance,CARRA）2022
14、年发布的严重儿童抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎的共识治疗计划19（对象为18岁的GPA.MPA或肾局限性AAVzEGPA除外的患者，其表现仅限于严重疾病，即累及器官或危及生命的患者），儿童AAGN推荐治疗策略，分为诱导缓解阶段和维持缓解阶段，虽然GPA和MPA被认为是独立的实体，但两者在治疗干预方面的管理相同20。具体治疗方案如下。3.1诱导缓解阶段传统上对包括肾脏受累在内的严重疾病一直采用糖皮质激素和环磷酰胺（cyclophosphamide,CYC）的金标准治疗，缓解率70%-100%6o最近越来越多的人发现,利妥昔单抗（rituximab,RTX）对严重或复发的治疗同样有效，特别是对有
15、糖皮质激素或CYC毒性风险的患者。诱导缓解治疗不应因肾活检而延迟6o3.1.1RTX和（或）CYCKIDIGO指南建议糖皮质激素联合CYC或RTX作为新发AAV的初始治疗6。一项多中心RCT研究中（RAVE试验），RTX对GPA和MPA初治患者的诱导缓解效果与每日口服CYC相当,对复发患者的诱导缓解效果优于CYC20o在成人一项回顾性队列研究中，对于危及生命的AAV患者，RTX+小剂量CYC+糖皮质激素+血浆置换，6个月时，可使94%的患者达到疾病缓解，67%需要透析的患者恢复独立肾功能21。在长期随访期间（中位随访时间为46个月），患者总生存率为85%,69%的患者未患终末期肾脏病，这一结果优于接受常规诱导方案治疗的重度肾脏病历史队列。87%的患者在36个月时持续缓解。RITUXVAS试验比较了激素+RTX（375mgm2,每周1次，4周）+静脉CYC（15mgkg,2次）和金标准激素+静脉CYC方案（15mg/kg,610次）治疗新的AAV患者，包括肾脏受累的患者22o结果表明，RTX在诱导缓解方面与环磷酰胺一样有效，两者都达到了很高的缓解率（RTX组为76
