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1、2023儿童药物性肝损伤临床诊治进展摘要药物性肝损伤(DILI)是最常见的药物不良反应之一，可能严重威胁儿童的健康，日益受到临床的关注。儿童DILI尚缺乏独立的诊疗指南，但其临床特征不完全类似于成人。现就儿童DlLl的流行病学、临床特点、诊断及治疗进展进行综述，以期为儿童DILI的管理提供参考。药物性肝损伤(drug-inducedliverinjury,DILI)是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤1。严重者可能出现肝功能衰竭，甚至导致患者死亡。DlLl也是儿童肝病的常见病因，早期识别及处理可能改善预后。由于儿童
2、处于生长发育过程中，药物代谢和转化等与成人有所差异，DILI的临床特征与处置与成人也有所不同。现将儿童DILI的临床特点、诊断及治疗进展进行以下介绍。一、儿童DILl的流行病学1 .发生率：DILI的发生率在成人中有一些研究。冰岛和法国前瞻性研究结果显示,DILI在普通人群中的发生率为13.9/10万19.1/10万2,3。我国一项回顾性研究报道，DILI病例占同期住院患者的0.248%4儿童DILI的发生率尚不明确。2000-2006年VigiBaSe数据库中，DILl在儿童上报的所有疑似药物不良反应中约占2012年世界卫生组织个案病例安全报告数据显示，017岁儿童占所有上报药物相关肝损伤病
3、例的6%6o2013至2018年印度的一项前瞻性研究报道，18岁以下儿童占所有DILI病例的8%(79/1288例)7;2020年我国一项回顾性研究报道，18岁以下DILI病例占4.29%4o国内一个单中心儿童非病毒性肝病谱研究中，2001-2010年、2011-2017年DlLl分另占10.53%和31.0%8,9,呈上升趋势。Squires等10报道的348例儿童急性肝衰竭(acuteIiverfailure,ALF)病例中，药物所致的ALF占19%o由于儿童DILI表现不具有特异性，早期识别困难，上报数据可能被低估。2 .年龄与性别分布：DILI可以发生于所有年龄阶段的儿童，2000-2
4、006年VigiBase数据库纳入的6595例儿童DlLI病例中，3岁、311岁和1217岁患儿分别占20.62%、29.75%和49.63%5oGUO等11分析2012-2016年我国药品不良反应监测数据发现，婴儿(01岁)发生肝脏相关药物不良反应的风险高于其他年龄组儿童。儿童DILl不具有明确的性别差异，性别分布在不同报道中有所不同5/2,13。成人数据表明,女性可能对特定药物(如米诺环素和味喃妥因)的易感性增加，美国药物性肝损伤网络（drug-inducedliverinjurynetworkzDILIN）报道的11例米诺环素所致的儿童DILl病例中，8例为女性12。3 .引起儿童DlL
5、l的常见药物：全球有1000多种药物被报道具有肝毒性，年龄与特定药物所致DILI的风险有一定的相关性。引起DILI的常见药物中，影响线粒体功能的药物在儿科中报告频率较高，而高亲脂性和影响胆汁排泄的药物在老年患者中更多见6/4。例如，成人DIU中报道较多的阿莫西林克拉维酸在儿童当中并不常见。2000-2006年VigiBase数据库中，6595例儿童DILI病例，仅有38例与阿莫西林/克拉维酸相关5;6岁以下儿童发生丙戊酸诱导的严重肝损伤的风险可能更大15oDILIN的一项前瞻性研究结果显示，在美国抗菌药物和抗癫痫药物是引起儿童特异质型DILI的主要病因分别占51%和21%其后是抗肿瘤药物、精神
6、类药物口2o抗菌药物以米诺环素多见（主要用于治疗座疮），其次是阿奇霉素、抗结核药物、磺胺类药物口2。KUmar等162018年的研究报道，补充替代药物和抗结核药物是引起印度儿童DIU的主要病因。郑新等17复习中文文献发现我国儿童DILI的前5位病因是抗菌药物、中药、解热镇痛药、抗肿瘤药物和抗结核药物,分别占34.41%、20.08%.15.87%、10.67%和7.02%oZhu等132015年报道的69儿童DILI中常见药物为抗菌药物（26.1%X中药（21.7%1抗结核药物（6%抗肿瘤药物（5.8%）和解热镇痛药（5.8%）z21.7%的患儿为联合用药，抗菌药物中最常见的是头泡菌素和大环内
7、酯类抗生素。对乙酰氨基酚（acetaminophen,APAP）是美国和英国儿童ALF的重要病因，占14%10.过量服用可能导致严重的肝损伤，多种因素（如年龄、遗传因素和营养状况等）可能影响APAP肝毒性的易感性，治疗剂量也可能发生DILIo西班牙马德里拉巴斯大学医院的一项回顾性研究报道，2007年该院收治的18岁以下人群APAP中毒的发生率约为0810000,1/49例急性APAP过量的儿童发生了肝损伤，7/8例慢性APAP过量的儿童发生了肝损伤，其中3例为ALF18o我国尚无该药肝毒性的系统性报告，仅在儿童DILI的众多药物中有所提及11。二、发病机制DILI的发病机制复杂，尚未完全阐明。
8、根据关键机制的不同可以分为直接肝毒性和特异质性肝毒性。直接肝毒性指药物和/或其代谢产物对肝脏产生直接损伤，多呈剂量依赖性，通常可以预测。特异质性肝毒性不呈剂量依赖性，不可预测，个体差异大。药物或其代谢产物可能作为半抗原与宿主蛋白结合形成新抗原,诱发针对肝脏的自身免疫反应，HLA的基因多态性可导致某些药物较易产生适应性免疫应答。药物代谢通路中代谢酶系（CYP450,多种11相代谢酶系等1跨膜转运蛋白（ATP结合盒转运蛋白等）等有复杂的基因多态性，可导致这些酶和转运蛋白功能异常，可能会引起药物及其有毒代谢产物在肝脏的蓄积，损伤肝细胞。肝损伤机制包括氧化应激、激活信号转导途径、线粒体/内质网应激反应
9、、干扰胆汁酸运输、诱导细胞凋亡或坏死及适应性免疫反应等19,20,21。此外，肝细胞再生和肝组织修复能力也可能受到遗传特异质和非遗传因素（年龄、基础肝病等）的双重影响19。儿童处于生长发育中，药物的吸收、转运、代谢及消除较成人有所差异。例如小婴儿血浆蛋白药物结合力较低，34岁时才能达到成人水平，游离药物浓度相对较高，可能增加DILI的风险22。年龄小的儿童药物代谢酶和蛋白的表达和活性与成人也有很大不同。如CYP450的发育表达有3种模式:（1）在胎儿肝脏中表达并随着年龄增长而下降（如CYP3A7）;（2）在新生儿早期开始表达（如CYP2D6和CYP2E1）;（3）在新生儿发育后期开始表达（如C
10、YP1A2和CYP3A4）21o在新生儿肝脏中，CYP3A7是主要的CYPzCYP3A4表达在出生后的第一年逐渐增加，约达到成人水平的50%,并随着年龄的增长而继续增加，从而导致小婴儿对抗菌药物、抗病毒药、免疫调节剂等药物在肝脏的代谢和清除率降低，DILI易感性增加20,21,22。三、儿童DILl的临床表现与分型儿童DILI的临床表现同样不具有特异性，起病可急可缓，可以表现为肝细胞损伤型、胆汁淤积型或混合型，轻者仅为肝生物化学指标异常，严重者可以出现ALF。由药物所致全身性超敏反应可能出现肝损伤、发热、皮肤损害、淋巴结肿大和/或嗜酸性粒细胞增多等多器官受累特征。部分患者可以出现自身免疫性肝炎
11、样表现，其临床体征与自身免疫性肝炎难以鉴别。儿童DILI的临床分型主要参考成人标准。临床上最广泛应用的是基于肝脏生物化学指标丙氨酸转移酶（alanineaminotransferasezALT）和碱性磷酸酶（alkalinephosphatase,ALP）的分类。R值被定义为基线时患者血清（ALT实测值/ALTULN）和（ALP实测值/ALPULN）的比值，R5为肝细胞损伤型，R2为胆汁淤积型，2R5为混合型肝损伤。多个研究报道，儿童DILI以肝细胞损伤型为主，胆汁淤积型DILI发生率随年龄增长有增高趋势，老年患者中比例更高6,12,13。但R值在儿童DILI中的应用存在局限性。ALP可来源于
12、骨骼,受生长发育的影响,ALP在儿童中具有高度可变性，正常上限显著高于成人，可导致R值升高，且儿童DlLl病例数较少，缺乏R值与生物化学指标、病理等相关性的评估，需进一步研究。根据病程可以分为急性和慢性DILI,我国2015年药物性肝损伤诊治指南将肝损伤持续时间6月定义为慢性DILI1,2019欧洲肝脏病学会（EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver,EASL）将慢性DILI定义为肝损伤持续时间1年23。DILIN前瞻性研究的57例儿童DILI中,在随访至少6个月的46例儿童中，8例（17%）符合慢性DlLl标准（肝损伤持续时间6个月）其中6例在随访24
13、个月时持续性肝损伤12。Zhu等口3报道的69例儿童DILI中，24例（34.8%）发生慢性肝损伤。根据发病机制可以分为固有型和特异质型DILIo固有型DIU由具有直接肝毒性的药物引起，如APAP、丙戊酸、胺碘酮、他汀类药物等。固有型DILl具有剂量依赖性，可以预测，大部分个体在接触过量药物的数小时至数天发病,可表现为急性肝坏死、肝结节性再生性增生、肝窦阻塞综合征、脂肪肝等。绝大多数DILI为特异质型，不可预测，不具有剂量相关性，潜伏期数日至数月甚至1年以上，临床表现多样。同样药物所致的DILI也可以呈现不同的临床和实验室特征。四、儿童DILl的诊断DlLl仍然是一种排除性的诊断，儿童DILI
14、缺乏独立的诊断标准。由于儿童独特的生理、病理特点，DILI的诊断更为困难。儿童是感染性疾病的好发年龄，很多儿童在用药前有明确的感染史，且可能为联合用药；部分病原如巨细胞病毒、EB病毒、肠道病毒等在儿童中可引起肝损伤；遗传性肝病主要在儿童期发病，故儿童DILI的诊断与成人相比更具有挑战性。当儿童出现肝损伤，并且既往或现在正使用药物或膳食补充剂时，都应怀疑DILIo在诊断DILI之前,应始终考虑和排除肝损伤的非药物原因，例如感染、胆道疾病、自身免疫性肝病或遗传性肝病等。详细询问病史至关重要，包括药物暴露的时间、剂量、从暴露到发现肝损伤的时间、临床表现以及既往有无药物过敏史等。部分DlLI具有一些特
15、异性表现，如引起药物超敏反应，LiverTox和HepaTox等专业网络平台也提供了很多药物已知的肝毒性特点，可以为诊断提供一些线索。实验室检查不具有特异性,肝活检在DILI的诊断中并非必须，但有助于疑难病例的诊断，尤其是鉴别其他病因如自身免疫性肝炎，也可以帮助评估肝损伤程度及判断预后1,23,24,25。因果关系的评估一直受到高度重视。RousselUclaf因果关系评价法(theRousselUclafCausalityAssessmentMethodzRUCAM)应用最广泛,具有大量的循证医学证据支持，受到多国DILI管理指南的推荐1,23,24,25。但RUCAM量表在儿童的应用具有一
16、定局限性，R值受制于ALP的高度可变性，量表中的部分要点如饮酒、妊娠以及需要鉴别的疾病的种类也可能不完全适用于儿童(尤其是年龄小的儿童DILIN采用结构化专家意见流程，但并未经过广泛验证。停药后肝损伤是否恢复或反弹也有助于DILI的判断,大部分患者在停药后数日或数月恢复，但也有部分患者病情进展，发生ALF或慢性肝损伤。Molleston等262011年的研究中，30例儿童DILI病例，ALT和胆红素正常化的平均时间分别为119d和44d,中位时间(Q1Q3)为78.5(55166)d和34(1275)d0一些新型标志物逐渐被报道。APAP过量的患者可检测APAP浓度，但APAP在血液中的检测窗口期短，较多研究结果显示APAP-蛋白加和物是APAP相关DILI的特异性生物
