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1、2023国际血栓与止血学会COVID-19抗血栓治疗指南解读摘要国际血栓与止血学会近期发布了首个国际血栓与止血学会COVID-19抗血栓治疗指南，针对不同临床环境中的COVID-19患者提供抗凝和抗血小板药物的建议，其目标受众包括内科、重症监护、传染病、血液学和血管内科的临床医生，以及为COVlD-19患者提供住院或门诊护理的住院医生、家庭医生和其他卫生保健提供者。笔者现就该指南的重要部分进行解读。国际血栓与止血学会（InternationalSocietyonThrombosisandHemostasisJSTH近日发布了首个国际血栓与止血学会COVID-19抗血栓治疗指南（后文简称ISTH
2、指南）。ISTH于2021年10月启动了制定ISTH指南的流程，由13名临床医生、2名患者代表及1名方法学专家参与其中。USTH指南针对不同临床环境中的COVID-19患者提供抗凝和抗血小板药物的建议，其目标受众包括内科、重症监护、传染病、血液学和血管内科的临床医生，以及为COVID-19患者提供住院或门诊护理的住院医生、家庭医生和其他卫生保健提供者。笔者现就USTH指南的重要部分进行解读。1非住院患者的抗血栓治疗非住院患者指居住在社区且没有COVID-19住院史的COVID-19成人患者。1项关于抗血小板药物和口服抗凝剂的随机对照试验和2项队列研究并未显示在诊断CoVID-19后开具抗血栓药
3、物有任何获益【2-久而另1项随机对照的临床研究则表明，糖胺聚糖类口服药物舒洛地特可以降低住院风险，也可能降低COVlD-19患者的氧疗需求。因此，对此类患者XISTH指南提出如下建议：对于有症状的C0VID-19非住院患者，进行抗血小板治疗对降低住院率、动静脉血栓形成或死亡风险没有帮助（InB）0:对于有症状的COVlD-19非住院患者，直接口服抗凝剂（directoralanticoagulantrDOAC）治疗对降低住院率、动静脉血栓形成或死亡风险没有帮助（InB）24；对于疾病进展风险较高的COVID-19非住院患者，可考虑在症状出现后3d内开始口服舒洛地特治疗，以降低住院风险（11bB
4、）。ISTH指南推荐意见汇总见图1,关于推荐等级及证据级别的说明见表1o行症状的COVID-19患不抗血小板药物无获益IIlB R可考虑口服舒洛地特IIbB-R肝索（低分子肝家或首通肝索）不推荐联合抗血小板药物侦防剂歌IB-NR中间剂城较倚防剂时无获益InBR特定患者中治疗剂质更优IA接11服抗凝剂无获益HlB-R治疗剂量的H接口服抗凝剂无改益IBB-R特定患者可考虑联合 抗血小板药物 bB R治疗剂属较预防剂M无获益MB-R特定患界可考患演防剂一的直接口服抗凝剂IibR-R图1不同COVlD-19患者的抗凝治疗推荐流程图表1指南中推荐等级及推荐证据说明U推荐等级推荐等级说明证据级别证据级别说
5、明I（绿色）强推荐，获益大于风险Ameta或高质员随机对照研究11a（黄色）中等推荐,友益大于风险B-R班机对照研究11b（极色）弱推荐,获益大于风险B-NRIE随机对照研究M（橘红色）不推善,获益与风险相当GLD研究证据不充分IR（红色）强烈不推荐,风险高获益CEO专家意见值得关注的是，尽管目前的证据不支持在COVlD-19非住院患者中进行抗血小板和DOAC治疗，但也没有证据支持在COVlD-19非住院患者中停用抗血栓药物，尤其是既往具备抗血栓药物治疗的心血管适应证的患者。2非危重症住院患者的抗血栓治疗尽管疾病严重程度的定义因国家、卫生保健系统、C0VID-19大流行的各个阶段而有所不同，但
6、通常将不需要机械通气或器官支持、仅需低流量辅助氧疗的患者视为非危重症患者。7项观察性研究【7-13)显示，在因C0VID-19住院的患者中,与不使用低分子肝素(lowmolecularweightheparin,LMWH)或普通肝素(unfractionatedheparin,UFH)相比，预防齐()量的LMWH或UFH可使死亡率降低24%80%。这是由于此类患者常因急性感染、制动、呼吸功能衰竭以及D-二聚体升高，从而在常用的风险评估模型中得分足够高,符合静脉血栓栓塞(venousthromboembolism,VTE)高风险而需要进行血栓预防H*2项随机对照试验【17-18显示，抗血小板治疗
7、(包括阿司匹林和P2Y12抑制剂)作为附加治疗无法降低因C0VID-19住院的非危重症患者的死亡率，且有可能增加大出血事件风险。1项针对COVlD-19住院患者的随机对照试验U显示，无论是在住院期间抑或是出院后，治疗剂量的DOAC(利伐沙班)均无法使患者获益。因此，对于非危重症的住院患者，USTH指南提出如下建议:对于因COVlD-19住院的非危重症患者推荐使用低剂量预防剂量）的LMWH或UFH,其优于非抗凝，可以降低血栓栓塞和死亡风险（IB）（7-9,11-13.20；因COVlD-19住院的特定非危重症患者，即出血风险低且存在血栓栓塞或器官衰竭危险因素（如D-二聚体升高或需氧量增加）的患者
8、，治疗剂量的LMWH或UFH优于预防剂量或中间剂量的LMWH或UFH,以降低血栓栓塞和终末器官衰竭的风险（IA）21-24；对于因C0VID-19住院的非危重症患者，中间剂量较预防剂量的LMWH或UFH,并不能减少血栓栓塞和其他不良结局的风险（InB）7,25-28；对于因COVlD-19住院的非危重症患者，在抗凝治疗的同时联合抗血小板治疗可能会增加大出血的风险，不应使用（I11A）117-18；在因C0VID-19住院的非重症患者中，治疗剂量的DOAC无法降低血栓栓塞和其他不良结局的风险（InB户叫然而，对于已经接受抗血小板/DOAC治疗且有明确指征的患者,ISTHCoVlD-19抗血栓良好
9、实践声明【29】建议，若患者因C0VID-19住院，应继续抗血小板/DOAC治疗【29】。ISTH指南中描述的抗凝剂的不同剂量水平，即预防剂量、中间剂量和治疗剂量的定义见表2。表2ISTH指南引用的研究中使用的抗覆剂剂水平药物预防剂地中间剂被治疗剂依UFH5000U.SQ.BID/TID7500U.SQ.BID/T1D舲妆内用药.根据活化都分及Ifc活IW时间或杭Xal*lf活性调倭1.MWH依诺肝素40mg.SQ.QD;达肝素50001；,依In肝素40mg.SQ.BID;或80依诺肝素1mgkg.SQ.BID;达肝素200Ukg.SQ.QD:亭扎肝素4500U.SQ.QD;贝米mg.SQ.
10、QD:或0.5mg.SQ.SQ.QD;亭扎肝素175Ukg.SQ.QD;贝米肝素3500U.SQ.QDQD肝素”5U.SQ.QDDOAC利伐沙aIOmg.PO.QD；问麻沙班2.5mg,不适用利伐沙班20mg.PO.QD；阿嘿沙班5mg.PO.BIDPO.BIDSQ：皮下注射；PO:UK:BID：2d;TID：3d;QD：1次/d由此可见，对于因COVID-19住院的非危重症患者，预防剂量的抗凝治疗获益是确切的。而针对特定类型的患者，则应根据患者的出血/栓塞风险综合评估，调整抗凝药物剂量，以改善预后。3危重症住院患者的抗血栓治疗C0VID-19引起的危重症是指需要立即行器官支持治疗的危及生命的
11、疾病，如有创或无创正压通气、高流量氧疗、血管活性药物或正性肌力药物支持、体外膜肺氧合或持续肾脏替代治疗等。对于此类患者，USTH指南提出如下建议（不适用于有治疗性抗凝指征的患者）：对于因C0VID-19住院的危重症患者，中间剂量LMWH或UFH较预防剂量LMWH或UFH未能降低血栓栓塞和死亡等不良事件的风险（InB）3532,对于无活动性或高出血风险的危重症患者，使用预防剂量的LMWH或UFH已得到充分认可和推荐33-34；对于因CoVlD-19住院的危重症患者，治疗剂量的LMWH或UFH并不优于预防剂量LMWH或UFH或加强的常规护理（IlIB）M35-36,但有明确指征（新发或近期VTE、
12、心房颤动、机械心脏瓣膜）且无禁忌证的患者应给予治疗剂量的LMWH或UFH35；在因COVlD-19住院的特定危重症患者（低出血风险且通过抑制胃酸减少消化道出血风险）中，在预防剂量的LMWH或UFH基础上加用抗血小板药物有可能降低死亡风险（11bB*7,37,而对于因CoVID-19住院的危重症患者，抗血小板药物联合治疗剂量抗凝可能对其有害。4出院患者的抗血栓治疗C0VID-19患者出院后仍可能面临很高的不良后果风险，一些患者表现出残留高凝状态（D-二聚体升高）38和炎症反应（C反应蛋白升高）【39】，可能会增加出院后血栓栓塞事件和康复期死亡的风险。1项随机对照试验【4。】显示，与不使用抗凝药物相比，预防性剂量的DOAC（利伐沙班）降低了非致命、致命性VTE风险，且不会显著增加出血风险。因此，对于具有持续性VTE危险因素如国际医学静脉血栓栓塞预防注册登记（IMPROVE）评分19D-二聚体高于正常上限且无禁忌证（如出血、妊娠、哺乳期等）的患者，可考虑在出院后给予预防剂量利伐沙班约30d,以降低VTE风险（11bB）38,40。在USTH指南中，纳入了相当多的新文献，提出了一些新的观点和理念，但仍存在一些无法解决的具体问题。期待更多的研究能够进行，以求指南的更新中能够基于这些研究得到更优质的证据，为临床实践提供更多指引。
