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1、2023孤独症谱系障碍与食物过敏关系的研究进展摘要过去几十年里，孤独症谱系障碍和食物过敏的发病率呈上升趋势，均已成为全球性的公共卫生问题。孤独症谱系障碍是一种复杂的神经发育障碍性疾病，常共患胃肠道问题。其确切病因及发病机制尚不清楚，免疫功能障碍已被证明是与孤独症谱系障碍相关的一个因素，而食物过敏作为一种免疫介导的疾病，常引起胃肠道症状，有研究报道食物过敏可能与孤独症谱系障碍存在联系。现就食物过敏与孤独症谱系障碍的关系进行综述，希望为孤独症谱系障碍病因学的研究及治疗提供信息。关键词食物过敏；相关性；孤独症谱系障碍过去几十年里,孤独症谱系障碍（ASD）和食物过敏（FA）的发病率呈上升趋势，均已成为
2、全球性的公共卫生问题11,ASD是一种复杂的神经发育障碍，雌病，以社会交往障碍、狭隘兴趣和重复刻板行为为特征，常共患胃肠道问题。其确切病因及发病机制尚不清楚，免疫功能障碍已被证明是与ASD相关的一个因素,而FA作为一种免疫介导的疾病，常引起胃肠道症状是儿童免疫功能障碍的常见疾病。近年来研究报道FA可能与ASD存在联系。有动物研究显示，老鼠的FA会诱发类似孤独症的行为改变，包括社交活动减少，重复行为增加20那么，儿童FA是否与ASD存在因果关系？现整理国内外近十余年文献，就FA与ASD的关系进行综述,为ASD病因学的研究及治疗提供信息。1、ASD与FA的流行病学联系FA为食物蛋白引起的异常或过强
3、的免疫反应,影响全球1%10%的儿童1L中国重庆地区在过去20年的时间里对婴幼儿进行了3次调查，结果显示FA的患病率1999年3.5%,2009年7.0%,2019年9.9%30提示儿童FA是常见病、多发病，有逐年增加趋势。美国一项对ASD的长期监测研究发现其患病率逐年增加2010年1.34%,2012年1.53%2014年1.70%4o最新报道显示ASD患病率高达2.27%51中国ASD患病率从2018年的0.35%6上升到2020年的0.7%7o可见，ASD和FA均是增长较快的儿科疾病,已引起全世界的关注。它们的发病率快速增长单用遗传因素无法解释，可能是环境因素和家长与医师对疾病认识增加的
4、结果。可能影响这2种疾病发展的共同环境因素包括母亲过敏状态、母亲抑郁和焦虑、母孕期生活方式及感染、妊娠期糖尿病、维生素D缺乏、暴露于环境污染物等80大量的流行病学研究为ASD与FA的联系提供了支持性的证据。有研究发现俄罗斯患有ASD的儿童对谷物和奶制品过敏的频率很高9o在美国进行的一项调查数据显示ASD儿童的FA患病率(13.1%)明显高于非ASD儿童(5.4%)10oXU等11的研究也支持ASD儿童FA的患病率高于正常发育儿童。且XU等11和Li等12发现儿童FA与ASD呈正相关。可见ASD儿童常合并FA。一项对FA与ASD的meta分析发现：ASD儿童有发生FA的风险；FA儿童有发展为AS
5、D的风险10因此，FA和ASD可能互相影响，并增加发病风险。Yadama等13在研究中发现年龄与发育进程调查问卷(ASQ)沟通得分低的儿童更有可能出现FA,而被诊断出FA的儿童更容易出现低ASQ沟通得分。另一项研究发现有FA的儿童所获得的刻板行为分数较高。可见FA有加重ASD核心症状的可能140Kalkman和FeUerbaCh15提出FA很有可能是ASD的一种可治疗的风险因素。此外Kalkman和Feuerbach15还发现在过敏(包括FA)儿童中收集到的头围数据与ASD儿童相似:在子宫中头围较小，出生后会有头围增长过快的表现。还有一项研究表明，非IgE介导的FA,是部分ASD儿童出现胃肠道
6、症状的原因160由此可见，FA与ASD在流行病学上联系密切。2、ASD与FA的共患机制尽管FA和ASD的关系得到较多关注,但联系ASD和FA的确切机制至今尚不清楚。部分研究表明，免疫功能障碍、肠道微生物群改变、肠道通透性的改变、肥大细胞、线粒体功能障碍可能参与FA和ASD的发生。2.1 免疫功能障碍免疫在中枢和外周神经系统的神经发育中发挥关键作用，调节神经元增殖、突触形成和可塑性，以及去除凋亡神经元、参与许多神经活动。因此，免疫功能障碍可能导致神经系统病变。FA是免疫失调和口服耐受被破坏的结果17o口服耐受可得益于调节性T淋巴细胞分泌的抑制性细胞因子，如转化生长因子B(TGF-B)和白细胞介素
7、(IL)-IO等。而有研究发现ASD患者血清中TGF-侨口IL-10水平下降18且ASD患者常存在T淋巴细胞免疫功能异常，表现为Thl免疫应答抑制和Th2免疫应答增强。而在食物过敏中，Th2型反应是免疫反应的特征。FA常伴IL-4和IL-5水平升高1o有研究发现ASD患者IL-4、IL-5水平也有显著升高19oKalkman和FeUerbaeh15表示IL-4诱导巨噬细胞和小胶质细胞的M2A极化可能是FA和ASD之间的潜在联系。IL-6可使Y-氨基丁酸（GABA）功能失调从而影响神经发育。多项研究发现ASD患者IL-6水平明显升高19-200Kara等21研究发现FA患者IL-6水平显著升高，
8、在规避FA后显著降低。可见，FA与ASD患者均可能出现促炎细胞因子水平升高和抗炎细胞因子水平下降，但目前缺乏二者共患时细胞因子水平变化的研究。2.2 肠道微生物群改变肠道共生菌群提供了一层抵御病原微生物入侵的屏障。近年来研究发现，肠道微生物群在维持肠道稳态和人类健康中发挥重要作用，肠道微生物群的失调可能导致大脑发育异常。研究发现ASD患者肠道微生物平衡与正常发育者存在差异。与健康对照组相比，ASD患者体内有害细菌如梭状芽泡杆菌和巴氏杆菌的数量更高22,而有益细菌如双歧杆菌和乳酸杆菌在不同研究中结果不一致。Sharon等23将ASD患者的肠道菌群移植到无菌小鼠中,其后代表现出行为障碍、互动减少。
9、一项临床试验评估了粪菌移植对ASD患者胃肠道和ASD症状的影响,结果显示,在治疗结束时,胃肠道症状约减少80%,ASD症状显著改善，治疗结束后8周仍有改善240肠道微生态在调节机体对致敏原的免疫反应中起关键作用25,健康的肠道菌群促进了免疫耐受的发展。较多研究支持肠道微生态失调与FA的发生显著相关26-27o一项研究将过敏原致敏小鼠的肠道菌群移植到无菌小鼠，无菌小鼠表现出FA易感性280临床研究发现，粪菌移植能够通过恢复肠道微生物群多样性缓解婴儿过敏性结肠炎29o可见，ASD与FA患者肠道微生物群的变化已引起广泛关注，但ASD共患食物过敏的肠道微生物群变化却鲜有报道，研究二者共患时肠道微生物群
10、的变化可能有助于探索微生物群失调在ASD和FA关系中的潜在联系。2.3 肠道通透性改变肠道黏膜作为屏障防止有害物（包括外来抗原）的通过。如果黏膜的一个或多个组成部分受损或失去控制，抗原物质能越过肠道屏障到达黏膜的内层，引发免疫反应和导致一些有害物质的吸收，这可能会对大脑功能产生不利影响。据报道近40%的ASD患者存在肠通透性增加远高于发育正常者（4.8%XZonulin是一种可增加肠道通透性的酶。有研究发现ASD患者的Zonulin显著增加300此外,一项乳果糖/甘露醇试验的研究也提供了ASD患者肠道通透性增加的证据31oFA患者肠黏膜屏障功能受损，可能导致肠道通透性增加，从而导致大分子物质过
11、度转运，进一步加重过敏。Tulyeu等32的乳果糖/甘露醇实验也支持机体致敏后，肠道通透性增加。可见ASD与FA患者均存在肠道通透性的改变，但目前无法判定ASD儿童肠道通透性改变是否是肠道屏障的先天缺陷，从而有导致FA的风险；亦或是后天FA引起肠道通透性增加导致发展为ASD的风险。再者，由于缺乏ASD与FA共存时肠道通透性的描述,因此FA与ASD的关系以及肠道通透性在二者关系中的潜在联系有待进一步研究。2.4 肥大细胞激活肥大细胞是过敏反应的主要效应细胞,它通过暴露于过敏原而被激活。肥大细胞的激活是过敏的关键步骤。由过敏等引起的肥大细胞激活可能会释放促炎和神经毒性分子，破坏肠血和血脑屏障，从而
12、促进神经系统炎症和ASD发病，因此推测肥大细胞的激活可能是ASD的一个重要病理因素。此外,激活的肥大细胞分泌组胺和5-羟色胺(5-HT),刺激肠神经元，激活的肠神经可经过传入感觉神经通路影响中枢神经系统。提示肥大细胞激活在触发神经系统表现中发挥重要作用。可见，肥大细胞激活可能是连接食物过敏与ASD的纽带，但目前缺乏FA与ASD共存时肥大细胞的研究。2.5 线粒体功能障碍线粒体是免疫反应的关键调节因子。线粒体功能障碍的特征是电子传输链(ETC)效率丧失，以三磷酸腺苗(ATP)形式产生的能量减少，而ATP对细胞代谢和功能至关重要。线粒体功能障碍发生在多种变态反应性疾病中，如FAo过敏原通过诱导氧化
13、应激及活性氧的产生导致线粒体功能障碍。一项通过将ASD儿童和健康儿童对比研究发现，在ASD组的小脑、额叶皮质和颍叶皮质中观察到明显较低的ETC复杂活动33o此外，还有研究发现ASD患者胃肠黏膜线粒体功能障碍34o而Trinchese等35在FA小鼠中发现了肝脏线粒体功能障碍的证据。可见，ASD与FA均可能出现线粒体功能障碍，但出现线粒体功能障碍的部位不同，且缺乏FA与ASD共患时线粒体功能障碍的证据。总之，本研究讨论了FA与ASD之间的联系,它们均发生在生命早期。两种疾病都对生活质量造成较严重负担和影响。目前研究显示，FA不仅为发生ASD的危险因素,还可能加重ASD儿童的症状。但由于缺乏从出生或出生早期开始的大规模前瞻性队列研究，不能从目前的研究中建立因果推断。关于二者共患的机制，研究表明免疫功能障碍、肠道微生物群改变、肠道通透性的改变、肥大细胞激活、线粒体功能障碍可能参与FA与ASD的发生，但缺乏FA与ASD共患时关于免疫功能、肠道微生物群、肠道通透性、肥大细胞、线粒体功能的研究，因此联系二者的确切机制尚不清楚。FA与ASD是否存在因果关系以及联系其中的确切机制，需要前瞻性队列研究和更多的动物实验进一步探索。
