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1、2023支气管肺泡灌洗液对肺结节鉴别诊断的临床意义基于BALF的液态活检能够从细胞和分子层面提供病变信息，可以克服影像学检查难以确诊、组织活检取样技术复杂且困难等问题，有助于肺结节性质的早期判定,对优化肺结节的诊断流程具有重要意义。本文探讨BALF的肺癌液态活检技术对肺结节性质鉴别的价值，分析不同方法的优势、局限性和应用过程的注意事项，思考相关技术未来的发展方向并提出建议，以期促进前沿技术与现有临床诊断模式的有机结合，有望为肺癌的早期诊断提供有力帮助。肺癌是我国发病率及病死率均位于第一的恶性肿瘤”。目前，肺癌的五年生存率约为22%,其中晚期肺癌五年生存率仅为6%,而早期肺癌五年生存率高达60%
2、ilo因此,肺癌早期诊断是改善其预后的关键。通过胸部影像学筛查肺部结节是早期发现肺癌的基本途径，目前对肺结节的性质判定主要基于肺结节的形态特征和动态观察。近年来，液态活检凭借其无/低创性、高灵敏度、易于动态观察等优势在肿瘤的早期诊断、疗效监测等方面展现出巨大潜力，受到广泛关注。一.肺癌早期诊断现状及存在问题目前，通过影像学，尤其是低剂量CT(lowdoseCT,LDCT)的定期检查早期发现肺结节是最为重要的措施。研究显示LDCT检查可以降低肺癌的病死率，但仍存在一定的问题。1 .肺结节非必须手术比例较高。多个国家/地区的研究统计显示，胸部CT肺结节的检出率为20%70%,其中结节为恶性的比例为
3、0.3%-6.3%2,3,45,6,7（表1）。2 .动态观察造成辐射暴露增加8,9。荟萃分析显示，因CT检查发现肺结节需要后续CT检查的比例为1%44.6%。意大利持续观察吸烟受试者肺癌早期检测试验研究数据的二次分析表明9,每173例筛查发现的肺癌中有1例与辐射暴露相关每108例筛查发现的肺癌中有1例出现辐射暴露相关的其他器官肿瘤（胃癌、肝癌、乳腺癌等）。3 .CT检查后需要动态随访造成焦虑和恐惧【1。，。对NELSON研究入组中部分患者（351例）所进行的研究显示，46%的患者在等待CT检查结果期间出现了焦虑，51.3%的患者对于CT检查结果产生了恐惧【1。】。综上，如何对影像学发现的肺结
4、节进行更为准确的性质判定，是需要关注和亟待解决的问题。临床医生和相关领域研究者通力合作、联合研发针对肺结节性质的精准检查方法和技术就显得非常重要，将有助于提高诊疗效能、改善预后、避免非必须手术、减轻经济负担，并减少医疗资源占用6,12。肺癌确诊主要依靠组织病理学及细胞病理学检查，肺癌液态活检通过对肺部病变部位的液体样本中的细胞、分子标志物及游离DNA等进行检测，从而协助判断肺部病变的性质。主要标本来源包括BALF、痰液、胸腔积液、血液等。其中，支气管肺泡灌洗（bronchoalveolarlavage,BAL）被称为液性肺活检，因其具有以下优势而受到关注：（1）定位准确：目前的技术支持CT影像
5、指导下的段、亚段乃至更为精准部位的灌洗，并且可进行多个部位的灌洗；(2)搜集信息丰富：BALF中除脱落的肿瘤细胞外，还含有肿瘤细胞合成并分泌到病变部位处支气管腔和肺泡腔内的，多种可供检测的与肺癌诊断相关的物质；(3)可及性强：BAL属于支气管镜的基本检查技术，易普及。因此，BALF液态活检可在细胞层面需要特定方法高效俘获脱落的痕量肿瘤细胞，并通过多种后续技术进行确认，如形态学等；在分子层面可进行DNA甲基化和脱落细胞基因测序的检测；在生化方面可进行肺癌肿瘤标志物的检查；在细胞和分子遗传学方面可进行荧光原位杂交(fluorescenceinsituhybridization,FISH)和染色体倍
6、体分析等,将这些检测手段联合进行多模态分析，有望进一步提高诊断效能。早在20世纪40年代液性肺活检即作为癌症早期诊断的方法被提出13,然而基于传统涂片、离心/沉降等技术从液体中分离/检测痕量细胞的方法由于敏感度较低，在临床实践中逐渐被放弃。近年来，随着微纳米技术的发展及其在单细胞水平操作能力的优势液体中痕量细胞分离/检测的敏感度得到了很大提升，同时，BALF中与肺癌相关的其他指标的检测也有诸多进展，使得液态活检再次受到关注，并有望通过临床试验实现转化和应用14,15,16,17O二、基于BALF液态活检的诊断技术进展1.细胞学检查：传统的BALF细胞学检查是通过离心、沉淀或甩片等方法收集脱落细
7、胞，并进行巴氏染色、HE染色、吉姆萨染色等。根据文献报道18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32进行的荟萃分析显示BALF细胞学检查对肺癌诊断的合并敏感度为48%（95%C7:32%64%）,合并特异度为99%（95%CI:96%-100%）,见图1。Stodyld II SDtSITIVITY(95 Cf)Zng D2l一ao3aoa-a BMM2019十aMa35-a52Kn K2O17ao5ao2-an2Un C2O17;68a3-a 74云/2019:*aM(as9-a T3障学2O21h-dg 43-aTYom ES/IM9-a38a
8、2-a59mn2o*4(41-Q. 55Shi V2018a5a9-a90)M Q9 SIT!V1StudyldZetx D/2O21 除英AOl9 Rm M/201T Zhaa C/201T云/2019B*2O21Yo E8/1999NB/2016Shi A/2018 a*2oo LMr J19T V*urakll P/1WJ BiMi P/2O15 Bl p201eCoibimedSPtC!FICI(9 CD1.0010.84-1.001.00 92-1.00 99M-.oo 9T8-1.00)0L(s3-8 .oo9-.oo) l00dWL00a99lQ.M-l.001.00a 97-1
9、.001.00(0.9?-1. 00)1.00d*l001.00a 83-1.00 a92a8r-a95a 7(0.79-0.93a99aM-L006455.36 cflXOO,PO P9T, 15(96.玲6. MSpeciFicinSlRALF/也学检介0脚哪追嘶的介井收力惬仁介用的力度BALF细胞学检查对肺癌的诊断敏感度受以下因素影响：（1）病变位置和大小。（2）样本的差异性。假阴性结果的产生主要与病变合并炎症相关,其他原因包括取材缺少代表性、细胞成分过少等128,330（3）样本处理方法。直接涂片常导致红细胞、炎性渗出物和黏液混杂，背景不清晰，影响病理医生阅片及诊断结论；纱布过滤虽可在
10、一定程度上去除黏液，但非特异性吸附容易造成肿瘤细胞（团）的丢失从而影响敏感度29。BALF细胞学检查的样本制备方法（痕量脱落肿瘤细胞的分离或回收）优化可提升诊断的准确性。因此，BALF细胞学检查的高敏感度依赖于标准化的样本预处理流程和痕量脱落肿瘤细胞的高效分离富集，后续研究应重点关注和提升这两方面。2.DNA甲基化：DNA甲基化是一种生化修饰，可通过沉默基因表达和维持基因组稳定性来避免出现错误重组事件及附近基因转录失调34。异常的DNA甲基化可导致抑癌基因沉默或致癌基因激活，这些改变是肿瘤发生的早期事件之一1341。在肺癌患者外周血中可检测到多种异常的DNA甲基化，如SH0X2xPTGER4x
11、RASSF1AxNID2等,其对肺癌诊断的敏感度为39.6%87.0%,特异度为71.4%98.0%26.35,36,37,38,39,40,41,42,43,44。外周血甲基化检测为肺癌诊断提供了重要信息，但其对早期肺癌诊断敏感度低38,且诊断敏感度高低与病理类型相关42。因此，外周血甲基化检测距离实现肺癌的早期精准诊断还有一定的差距。根据文献报道2。，21,24,26,43,44,45,46,47,48进行的荟萃分析得到的BALF甲基化检测对肺癌诊断的合并敏感度为76%(95%C7:64%85%),合并特异度为89%(95%7:84%93%),见图2。基于BALF甲基化检测的肺癌诊断具有以
12、下优势:(1)较细胞学检查(TCT)敏感度高，在早期肺癌中的高灵敏诊断优势更明显。(2)高于外周血甲基化检测对肺癌诊断的敏感度。然而，同外周血甲基化检测一样，BALF甲基化检测也存在着诊断敏感度受组织病理类型影响的局限性26。后续研究需要开发新方法实现临床BALF样品中复杂背景下低丰度游离DNA的分离富集、进而提高甲基化检测的敏感度，重点关注并解决多个甲基化位点检测对不同类型肺癌的适用性。StudyldSENSITlVlTY(95%C/)StudyldSreCIFlClTY(9scn田横/2020/2021段裨飞/2009降瑞英/20190.91(0.82-0.97O,433-O.3a84an
13、-30,8477-0.90田W2020梁赞/2021段湾飞/2009陈瑞英/20190.88a78-0.95l.W0.88-1.000.0.62-0.940.80(0.5-90DongS/2019FengX/2018r0.8710.82-0.910.30(18-0.46DOa8S/2019FengX/2018r0.97(0.88-1.0008352-0.98ZhangC/2017L0.8l76-0.85ZhancC/20179786-l.RenM/20171.iL/2021ZengD/2021丰72(0.63-0.79aa55-o.8i0.81(0.M-0.93RenM/2O171.iL/20
14、21ZengD/202109084-0.9508169-0.900.81(0.58-0.95COMBINED十0.76g64-0.85Q=10.11.cf三9.,P=O/91.787.84-95.511COMBINED0.89084-0.93Q=19.49,cf=9.00,P=O/-53.82(20.83-86.80&21.0Q51.0SENSlTIVinSPECIFICITY图2HAI.卜中从化口代对脚编诊断的合并敏感度和合并特坤度3.脱落细胞基因测序：随着靶向治疗的发展，与肺癌发生/进展相关的信号通路逐渐被关注，如EGFRxBRAF基因突变,KRASxALK基因重排等。既往认为细胞学检查所获取的样本含有的细胞/DNA数量有限,不足以进行基因分析，但近期的研究表明相对低含量的细胞仍是可以实现相关基因的检出的，目肿瘤细胞基因测序技术已
