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1、2023皮肤B细胞淋巴瘤的诊断.风险分层和治疗更新（完整版）皮肤B细胞淋巴瘤原发性皮肤淋巴瘤是一组异质性结外非霍奇金淋巴瘤,其中约25%来源于B细胞，在2018年WHO-EORTC联合分类和国际共识分类（ICC）中分为3个亚型：原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤（PCFCL）.原发性皮肤弥漫大B细胞淋巴瘤，腿型（PCDLBCL,LT）和原发性皮肤边缘区淋巴瘤（PCMZL）。此外EBV阳性皮肤粘膜溃疡（EBVMcU）是一种最近描述的累及皮肤和粘膜的EBV+淋巴增生性疾病。皮肤B细胞淋巴瘤（CBCL）的发病率一直在增加，根据SEER登记数据，目前约为每百万人4例，在男性、非西班牙裔白人和50岁以上成人中发病
2、率最高。近日AmericanJournalofHematology发表一篇综述，阐述了皮肤B细胞淋巴瘤3个亚型的诊断、风险分层和治疗。诊断CBCL的诊断和分类需要切开、切除或4-6mm钻取活检，包括网状真皮和皮下脂肪，用于形态学和免疫组织化学分析（表1）,并进行适当的分期评估以排除全身性疾病。使用适当的免疫组织化学染色（例如CD5、细胞周期蛋白D1）也有助于区分CBCL与系统性淋巴瘤继发性累及皮肤。表1.原发皮肤B细胞淋巴瘤的特征PCMZL/LPDPCFCLDLBCLLTEBVMCU人口统计学男:女3:23:21:2女性!性隼依306050607070嫉率（CBtL病例25-330-0%2O-
3、4O羿见临床表现薄位四肢/躯干小也砧鹏皮肤影态学通话单发多发.红斑丘球、凤块或站口通网中发多发族集性红及性IE描及块成结琳通常早发多发，红色至U红色结H明的跳般溃珏相矢注状/共能特衽无无通通无停编件涉珞免疫抑制组织病理学小的“中心细胞样”边绛区BfniU.含不同数飙的小楂fr三tt.淋巴浆蜩旭、浆细胞、浆细胞、类似中心母细眼和免疫母fR的细岫及反应性TMiII中心细鼬和中心纵期跑的漆泡性.弥漫性或泡台件生K作敢成片的中心对细胤物免发母偏眼浅灌疡,兼削SL组爪蒯附、咯版忖林细胸和免瘦母细跑混合浸孤,HifttiIAHodgkin-Reed-SternbergW,R免疫表型CD20+、bcl-2*
4、CD43*/-通常为XttIU8件bcl-CDlO.CD5和CD23阴性CD20*%bcl6*%bcl-2CDlO-/*MnFl/IRF7、FOWl和IgM阴性CD2(H.BCI2、MuM-I/IRFT、FOXPI.lgMBcl6.CDlOfilEBER刖性生发中心网施：C020.PAX5+、0CT2+.MllM*.CDlO-.CTOO*.CD!5-,EBER治疗低剂St放疗切除痫灶内戊版类图村戏第低剂房放疗睛计内皮质类阳解与系统性DLBeLWM(-M,)免疫抑制剂M少后自发消退多部位-低剂trr料妥行不抗务Sr位-Itt帮MlRD利妥昔弟坑预后情性悔性慢发性临住H发率SM30%65、5年疾病
5、特舁性生存率99*9530-80(R-CHOP)PCFCLPCFCL多表现为孤立的紫色至粉红色丘疹（通常进行活检以排除非黑色素瘤皮肤癌）或见于中年人的前额、颈部和上背部出现多发性丘疹、斑块或肿瘤伴外周红斑边缘。虽然可观察到成组病变，但多灶性疾病不常见，包括鼻赘和瘢痕性脱发伴粉红色肿胀斑块也较少见。皮肤镜有助于区分皮肤淋巴瘤和更常见的非黑色素瘤皮肤癌。组织病理学上，PCFCL的特征为滤泡性、弥漫性或混合生长模式，包括大中心细胞和来源于生发中心B细胞的可变中心母细胞。与系统性滤泡性淋巴瘤相反，大多数PCFCL不携带涉及bcl-2位点的t(14;18)易位，免疫组化不强表达bcl-2,但少数病例中可
6、能观察到表达。bcl-2和CD10强表达可能提示滤泡性淋巴瘤继发皮肤受累。PCFCL可表达bcl-6,不同程度表达CDlO,且为MUM-I/IRF-4、FOXP1和IgM阴性,与其来源于生发中心B细胞一致。Zhou等人在PCFCL(n=30)和伴继发性皮肤受累的系统性FL(n=10)中进行全外显子测序，与既往报道一致，大多数(73%)PCFCL不表达bcl-2,与继发性皮肤FL相比，通过Ki67表达测定，显示增殖更强。值得注意的是,表观遗传修饰因子CREBBP、KMT2D、EZH2或EP300的复发性突变在继发性皮肤FL中常见,但在PCFCL中罕见。因此在63%的继发性皮肤FL病例中可观察到至
7、少两个基因的突变，但在PCFCL中很少观察到。与之相反，TNFRSF14在PCFCL中经常发生突变。因此,基因图谱可能有助于区分PCFCL和继发性皮肤FLo最近描述了一种涉及女性下生殖道(子宫颈和/或阴道)的新变种，与PCFCL具有相同的免疫表型(例如80%为Bcl-2阴性遗传(例如未发现CREBBPxKMT2D突变)和临床特征(局部病变，5年总生存率为100%1PCDLBCLiLTPCDLBCL,腿型多累及老年女性，表现为累及一侧或双侧小腿的快速进展的红棕色至蓝色肿瘤。肿瘤可破溃，较大的肿瘤周围可有较小的卫星灶；较少见的表现包括疣状和多色结节。基于人群的研究表明，仅限于腿部的受累不如腿型这一
8、名称常见，因为其他皮肤部位的受累相当常见。这些淋巴瘤的特征为弥漫性成片的中心母细胞和免疫母细胞，保留表皮，但常延伸到真皮和皮下组织深处。与PCFCL相反，淋巴瘤细胞高表达bcl-2,可能是由于基因扩增，因为在PCDLBCL中未观察到t(14;18)。与之相比，bcl-2过表达或bcl-2和c-myc双表达与总生存期较差相关。20%的PCDLBCLzLT中存在C-myc和bcl-2易位(双打击1大多数病例为MUM-I/IRF-4、FOXP1、IgM和bcl-6阳性、CDlO阴性,基因表达谱类似于活化的B细胞。EBV原位杂交(EBER)为阴性。也许并不奇怪，PCDLBCLLT的遗传图谱与活化B细胞
9、型弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABe-DLBCL)相似,在CD79B、CARD11和MYD88中存在NF-B活化突变。其中体细胞MYD88L265P突变似乎最常见,约为75%。疾病发病机制中存在超抗原依赖性B细胞受体信号传导。PCMZL/LPDPCMZL/LPD患者常表现为躯干、手臂和头颈部区域的孤立性无症状粉红色丘疹，或累及躯干和手臂的红棕色多灶性丘疹、斑块或结节。虽然在欧洲观察到与伯氏疏螺旋体(Borreliaburgdorferi)存在相关性，但在美国病例中未观察到类似相关性。PCMZL/LPD由不同程度的小中心细胞样边缘区B细胞、单核细胞样B细胞、淋巴浆细胞、浆细胞、浆细胞、类似中心母细胞和
10、免疫母细胞的细胞以及反应性T细胞混合浸润组成。边缘区B细胞特征性表达bcl-2,可表达CD43,但缺乏bcl-6xCD10.CD5和CD23表达。最近鉴别出两组PCMZL/LPD。大多数PCMZL/LPD表达类别转换的免疫球蛋白，并具有惰性病程。最近的分类系统建议，应将此类PCMZL视为淋巴增生性疾病（LPD）,以反映其与非典型反应性B细胞浸润（假B细胞淋巴瘤）的临床和组织病理学重叠以及极佳预后。该组的特征是B细胞与外周浆细胞、许多混合T细胞和反应性滤泡聚集。另一组组表达IgM,表现出与皮肤结外边缘区淋巴瘤相似的行为，频繁复发和皮膨卜扩散。该组通常显示弥漫性浸润伴混合而非外周浆细胞和频繁的滤泡
11、定植,更可能累及皮下组织。PCMZL/LPD通常携带FAS、SLAMF1、SPEN和NCOR突变以及涉及F0XP1和BCL10的IGH易位。EBVMCUEBVMCU多表现为皮肤或粘膜（包括口咽、生殖器粘膜或胃肠道）上孤立、疼痛和轮廓清楚的溃疡。患者常由于年龄相关的免疫衰老、医源性免疫抑制（尤其是甲氨蝶岭实体器官移植、HIV或原发性免疫缺陷而免疫抑制。患者无其他症状，无骨髓受累、淋巴结肿大或肝脾肿大，外周血中EBV不增加。组织病理学上，EBVMCU显示浅溃疡伴基础混合浸润，包括大量浆细胞、组织细胞和嗜酸性粒细胞以及由大量CD8+T细胞组成的基质。散在分布,有大小不等的B细胞免疫母细胞，部分呈Ho
12、dgkin-Reed-Sternberg样（HRS样）外观。也可出现凋亡的浆细胞样细胞。免疫组织化学研究表明,免疫母细胞是表达CD20、PAX5、OCT2和MUM-1的非生发中心B细胞，且为CDIO阴性;为CD30阳性，可表达CD15。浆细胞可能为轻链限制性。EBV原位杂交（EBER）标记免疫母细胞，包括HRS样细胞以及较小的淋巴样细胞。常出现血管浸润和坏死。B细胞受体基因重排检测显示不到一半的病例为克隆性B细胞群；T细胞受体基因重排研究为寡克隆性或克隆性。风险分层国际皮肤淋巴瘤协会QSCL）和EORTC最近提出了蕈样肉芽肿和Sezary综合征以外的皮肤淋巴瘤的分期建议，分期应包括病史、体格检
13、查和胸部、腹部、骨盆和颈部（累及头部或颈部的病例）影像学（CT、PET或越来越多的PET/CTIPCDLBCL,LT应进行骨髓活检和穿刺。在PCFCL或PCMZL病例中，ISCL/EORTC联合分期不支持常规骨髓检查，尽管约10%的滤泡中心淋巴瘤患者有骨髓受累，且在大多数患者中骨髓是皮肤外疾病的唯一部位。骨髓受累与疾病特异性生存率显著降低相关。虽然TNM分期可分类描述疾病的程度,但在CBCL中该分期的预后价值有限，因为疾病组织病理学是风险分层的主要决定因素。一项基于人群的研究强调，组织病理学和皮肤受累部位为重要的预后因素，而国际结外淋巴瘤研究组在PCFCL和PCMZL患者中确定了3个独立的预后
14、因素(即LDH升高、2处皮肤病变和结节性病变I将这些因素结合起来形成了皮肤淋巴瘤国际预后指数(CLIPI)o无任何不良预后因素的5年无进展生存率为91%而存在2-3个不良预后因素的5年无进展生存率为48%o由于绝大多数复发局限于皮肤，CLIPI无法根据总生存期对患者进行风险分层。在欧洲系列研究中，多发性皮肤病变与较差的无病生存期相关，但在北美大型系列研究中与无病生存期无关。皮肤B细胞淋巴瘤风险分层的最重要因素仍是组织病理学分类。惰性CBCL(PCFCL和PCMZL)的5年疾病特异性生存率95%,但表达IgM的PCMZL具有更具侵袭性的病程。皮肤和血液中存在匹配的B细胞克隆或副蛋白血症均与PCM
15、ZL/LPD的皮肤复发或预后无关,生长模式、中心母细胞密度和细胞遗传学结果的差异似乎也无法为PCFCL提供有意义的预后信息。系统性FL的部分患者最初可能表现为皮肤受累(虽然罕见),但伴有低于放射学检测阈值的皮肤外疾病存在CREBBP、KMT2D、EZH2、EP300突变(如在系统性FL中所观察到的涉及bcl-2基因的重排和低增殖率(Ki6730%)可识别这些患者。与之不同，PCDLBcLLT的5年疾病特异性生存率仅为约50%,bcl-2和c-myc双表达和CDKN2A缺失与生存率较差相关。体细胞MYD88L265P突变也与较差的疾病特异性和总生存期相关。与仅表现为单个肿瘤的患者相比，累及单腿或双腿多个部位与疾病特异性生存期显著降低相关。虽然EBVMCU可局部扩散或复发，但远处播散极为罕见,如果观察到，应及时考虑EBV相关淋巴增生性肿瘤。幸运的是，EBVMCU通常是局限性的，预后良好，因为大多数病例在免疫抑制减少后可消退。治疗由于无可用的随机对照试验,CBCL的治疗建议主要基于小型回顾性研究和机构经验。EORTC和ISCL发布了与NCCN指南一致的共识治疗建议。在大多数情况下，最佳患者管理需
