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1、2023胰腺癌免疫治疗现状与进展摘要胰腺癌恶性程度高、预后差，多数患者初诊时已无手术机会，手术切除率仅约20%30%.对于不可切除的局部进展期及远处转移的患者,系统治疗对其预后改善具有重要作用。然而，以吉西他滨/白蛋白紫杉醇或奥沙利钳/伊立替康/亚叶酸钙/5氟尿嚏咤(oxaliplatinJrinotecan,5-FLV,folfirinox)为代表的一线化疗方案客观反应率不足40%,针对鼠类肉瘤病毒癌基因(kirstenratsarcomaviraloncogene,KRAS)G12Cs多聚ADP核糖聚合酶通路的靶向治疗潜在获益人群10%,预后改善有限。近年来免疫治疗应用于多种实体肿瘤并取得
2、巨大进展，显著改善了患者预后。但基于胰腺癌呈免疫抑制状态的肿瘤微环境(tumormicroenvironment,TME),单纯免疫治疗多以失败告终。近期针对胰腺癌异常丰富的肿瘤间质，通过免疫微环境重塑使冷肿瘤转变为热肿瘤的相关研究成为热点课题，免疫治疗联合化疗、靶向治疗、嵌合抗原受体T细胞(chimericantigenreceptorT-cellzCAT-T)技术及肿瘤疫苗等新组合、新方法在早期临床研究中显现出良好的安全性，有望引领未来胰腺癌综合治疗的方向。胰腺癌恶性程度高、预后差，多数患者初诊时已无手术机会，手术切除率仅约20%30%.对于不可切除的局部进展期及远处转移的患者,系统治疗对
3、其预后改善具有重要作用。然而，以吉西他滨/白蛋白紫杉醇或奥沙利粕/伊立替康/亚叶酸钙/5-氟尿口密陡(oxaliplatinJrinotecan,5-FLV,folfirinox)为代表的一线化疗方案客观反应率不足40%,针对鼠类肉瘤病毒癌基因(kirstenratsarcomaviraloncogene,KRAS)G12Cs多聚ADP核糖聚合酶通路的靶向治疗潜在获益人群10%,预后改善有限。近年来免疫治疗应用于多种实体肿瘤并取得巨大进展，显著改善了患者预后。但基于胰腺癌呈免疫抑制状态的肿瘤微环境(tumormicroenvironment,TME),单纯免疫治疗多以失败告终。近期针对胰腺癌异
4、常丰富的肿瘤间质，通过免疫微环境重塑使冷肿瘤转变为热肿瘤的相关研究成为热点课题，免疫治疗联合化疗、靶向治疗、嵌合抗原受体T细胞(chimericantigenreceptorT-cell,CAT-T)技术及肿瘤疫苗等新组合、新方法在早期临床研究中显现出良好的安全性，有望引领未来胰腺癌综合治疗的方向。一、胰腺癌免疫治疗的现状()错配修复缺陷(deficientmismatchrepair,dMMR)/微卫星高度不稳定(microsatelliteinstability-high,MSI-H)胰腺癌患者是免疫治疗的明确获益人群错配修复(mismatchrepair,MMR)机制是矫正DNA重组和复
5、制过程中产生的碱基错配而保持基因组稳定性的重要修复机制，dMMR导致微卫星序列(16个核甘酸为单位的串联重复DNA序列)复制错误不能被修复而呈现MSI-H状态，此现象在实体瘤中广泛存在。KEYNOTE-158研究采用篮子试验，证实了免疫检查点抑制剂(inmunecheckpointinhibitorzICI)单药治疗MSI-H/dMMR类型实体瘤的有效性1,据此，美国食品药品监督局于2017年首次批准ICI类药物用于MSI-H/dMMR类型晚期实体瘤的治疗。尽管多项回顾性研究证实MSI-H/dMMR类型胰腺癌可从ICI药物中获益2,但如下问题仍然存在:(1)获益人群少,Luchini等3纳入8
6、323例胰腺癌患者的荟萃分析显示MSI-H/dMMR在胰腺癌患者中检出率仅约1%；(2)单纯ICI治疗疗效有限，KEYNOTE-158研究纳入的22例晚期MSl-HdMMR型胰腺癌患者中单药Icl治疗的客观缓解率objectiveresponserate,ORR)仅为18.2%,疗效在所有肿瘤中位列最后。因此建议胰腺癌标本常规检测微卫星状态，对体力状态良好的MSI-H/dMMR类型患者推荐化疗联合IQ治疗。(二)ICI治疗未能使胰腺癌患者普遍获益单纯ICI治疗不能改善微卫星稳定型胰腺癌患者的预后，IQ联合化疗的疗效仍有待进一步观察。一项细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxicTlymph
7、ocyte-associatedantigen-t,CTLA-4)单抗IPiIimUmab单药治疗进展期胰腺癌的II期研究纳入27例患者，虽具有安全性，但临床疗效不佳，ORR仅为O4;而Eileen等采用双免策略,纳入65例晚期胰腺癌的11a期研究显示，CTLA-4单抗tremelimumab联合细胞程序性死亡配体-1(programmedcelldeathligand1,PD-L1)单抗Durvalumab对比tremelimumab单药,单免和双免策略ORR分别为O和3%50以上研究表明单纯ICI治疗无论单药还是双药策略均未能使患者获益。化疗联合ICI治疗亦未显示出明显效果。一项CTLA-
8、4单抗ipilimumab联合吉西他滨一线治疗晚期胰腺癌的I期研究ORR仅为7%6,而Glem等开展的程序性死亡蛋白(programmeddeath-1lPD-1)单抗Pembrolizumab联合吉西他滨/白蛋白紫杉醇方案治疗进展期胰腺癌的ORR为18.2%,无进展生存期(progression-freesurvivalzPFS)和总生存期(overallsurvival,OS)分别为9.1和15.1个月，与吉西他滨+白蛋白紫杉醇的既往结果相似7o晚近，多个双抗免疫药物陆续进入临床实验,2021年美国临床肿瘤学会公布的PD-LI/CTLA-4双特异性抗体药物KN046联合白蛋白紫杉醇/吉西他
9、滨治疗晚期胰腺癌的11期研究显示其ORR较白蛋白紫杉醇/吉西他滨组提高了近1倍，且患者耐受性良好(NCT04324307),目前关键的HI期临床研究正在进行(Enreach-Pdac-OI综上，尽管良好设计的前瞻性随机对照研究未能显示胰腺癌患者可从IQ治疗或ICI联合化疗中获益，但ICI治疗安全性较高,耐受性较好，真实世界研究中仍不断有化疗联合ICI治疗的尝试和成功的个案报道8o另有研究发现从ICI联合化疗中获益的患者,其效应记忆CD8T细胞出现高频率活化，同时CD4T细胞以及T滤泡辅助细胞增多，提示ICI治疗联合化疗疗效与个体TME状态相关。目前不推荐常规开展化疗联合IQ治疗，建议在严密设计
10、的临床研究框架下探索ICI与其他治疗措施联合应用，对于体力较好的患者ICI仅可作为二线或后线治疗选择。二、免疫治疗的新策略(一)靶向基质药物联合免疫治疗细胞外基质是肿瘤组织的天然屏障，严重限制了免疫细胞的浸润及化疗、免疫治疗的效果。胰腺肿瘤相关成纤维细胞等间质细胞可分泌大量的胶原、透明质酸等细胞外基质，表达免疫抑制分子，促进抑制性免疫微环境形成。临床前研究表明靶向肿瘤基质药物可协同免疫治疗。胰腺癌细胞外基质中透明质酸的含量在所有恶性肿瘤中最高，并与不良预后相关。PEGPH20(一种透明质酸酶)可降解透明质酸,有助于提高肿瘤细胞药物摄取，改善TMEoHALO-20211期研究显示,PEGPH20
11、联合白蛋白紫杉醇/吉西他滨方案未能改善中位无进展生存期(medianprogressfreesurvivalzmPFS),但可改善高透明质酸患者(透明质酸染色50%)的mPFS和中位总生存期(medianoverallsurvivalzmOS)9o但是，后续HALO301In期研究纳入了494例高透明质酸的IV期胰腺癌患者，使用PEGPH20联合吉西他滨/白蛋白紫杉醇,ORR虽略有提高(47%比36%;RR=1.29;95%CI:1.031.63)z主要终点mPFS(7.1个月比7.1个月;HR=O.97;95%Q:0.751.26)和mOS(11.2个月比11.5个月；HR=I.00;95%
12、CI:0.801.27)却无明显获益10O另外一项研究表明PEGPH20联合mFOLFIRINOX方案OS较单纯mFOLFIRINOX方案甚至缩短110以上研究的失败说明基质可能还存在复杂的肿瘤抗原呈递、抑制肿瘤生长等保护性作用。目前仍有进行中的PEGPH20联合PD-1单抗研究(NCT03634332通过纳米载体包载化疗、靶向或免疫治疗药物穿过基质屏障可能成为未来新的研究方向。趋化因子受体4CXCreceptor4,CXCR4取其配体12(CXCIigand12,CXCL12)在胰腺癌临床前模型中可调控免疫微环境,抑制CXCR4-CXCL12通路可增强T细胞进入TME的能力，并增加肿瘤对PD
13、-L1单抗的敏感性。COMBATHa期研究对比了CXCR4抑制剂BL-8040PD-1单抗联合脂质体伊立替康/5-氟尿Il密咤化疗治疗应用白蛋白紫杉醇/吉西他滨方案后进展的IV期胰腺癌患者,取得了32%的ORR和77%的疾病控制率(diseasecontrolrate,DCR)lmPFS达7.8个月,超过了Napoli-1研究一项脂质体伊立替康/5-氟尿嗜咤的11I期临床研究)12,13,说明BL-8040与PD-1单抗扩大了胰腺癌患者的化疗获益。而另一种CXCR4抑制剂LY2510924联合PD-L1单抗在Ia期研究中表现出良好的安全性，并在入组的晚期胰腺癌患者中取得了47.5%(3/8)的
14、DCR14o黏着斑激酶(focaladhesionkinase,FAK)可以调控细胞的生长、锚定、迁移、恶变和凋亡过程，在塑造胰腺癌基质、病理性纤维化过程中起重要作用。FAK在胰腺癌中普遍高表达，预示着肿瘤浸润的CD8T细胞减少和更高水平的基质胶原,抑制FAK可抑制胰腺癌的生长、迁移和转移。FAK抑制剂DefactinibPD-1单抗联合吉西他滨的I期研究显示了足够的安全性,20例入组的晚期胰腺癌患者1例部分缓解、15例稳定，mPFS和mOS分别为3.6和7.8个月，配对病理组织提示治疗后CD8T细胞浸润增加，同时调节性T细胞、巨噬细胞和基质密度在治疗后明显下降，目前已有11期临床试验开展15
15、o目前为止，靶向基质药物联合免疫治疗策略旨在打破坚硬的细胞外基质壁垒，重塑呈抑制状态的免疫微环境，但鉴于胰腺TME的复杂性，此策略的有效性仍需11期和In期临床试验的进一步验证，更多的靶向基质药物尚有待进一步研发。(二)靶向免疫抑制的髓系细胞肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associatedmacrophage,TAM)主要通过趋化因子2(CCChemokineIigand2,CCL2)-趋化因子受体2(CCChemokinereceptor2zCCR2)信号通路招募到TME中，肿瘤组织CCL2的表达与TAM数量相关,可抑制肿瘤相关抗原特异性CD8T细胞活化，通常预示着预后不良，髓源性抑制细胞
16、也可以通过CCL2-CCR2信号通路被招募到TME中。因此，抑制CCL2-CCR2轴可能逆转呈抑制状态的免疫微环境。一项CCR2抑制剂PF-04136309联合FOLFIRINOX方案的I期研究证实了该药物的安全性，并在38例患者的队列中取得了49%的ORR和97%的DCR16o然而，另一项CCR2抑制剂PF-04136309联合吉西他滨/白蛋白紫杉醇的Ib11a期研究因有效性太低而终止17o与抑制CCR2类似,抑制集落刺激因子-1受体(colony-stimulatingfactor1receptor,CSF1-R)可阻断TAM招募和复极化过程，从而促进抗原呈递并导致TAM耗竭，且CSF1-R抑制剂与ICI协同可进一步诱导T细胞的活化。然而，一项抗CSFl-R单抗FPA008PD-1单抗联合化疗的11期研究未能延长mPFS的主要终点(NCT03336216)
