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1、最新：2型糖尿病患者低血糖感知受损的研究迸展摘要低血糖感知受损指患者对低血糖的感知能力减弱或缺失的一种现象。目前，低血糖感知受损的评估主要为葡萄糖钳夹实验及问卷法，近年研究发现负反馈调节异常、中枢及周围神经系统调节异常均可能参与了低血糖感知受损的发生。连续血糖监测等手段也为低血糖感知受损的缓解提供新的方向。现对2型糖尿病患者的低血糖感知受损的评估、发生机制等研究进展进行综述。【关键词】2型糖尿病；低血糖感知受损；严重低血糖一、刖百糖尿病是一种由遗传和环境因素共同作用引起的临床综合征，近年在我国的患病率持续上升，20152017年我国最新的流行病学调查显示，18岁及以上人群糖尿病患病率为11.2
2、%,其中90%为2型糖尿病(type2diabetesmellitus,T2DMI1o低血糖感知受损(impairedawarenessofhypoglycaemia,IAH)是指患者对低血糖的感知能力受损或下降,从而难以在早期发现低血糖、阻止血糖继续下降的一种状态2,最初在1型糖尿病(type1diabetesmellitus,T1DM)患者中被发现,然而随着研究深入，T2DM患者发生IAH的情况逐渐被重视。2021年美国糖尿病协会(AmericanDiabetesAssociation,ADA)指南也将IAH纳入低血糖风险评估的因素之一3o深入了解其发生机制、评估方法及治疗有利于医务人员准
3、确识别IAH,更好地进行血糖管理，现围绕T2DM患者的IAH进行综述。1、AH的评估方法目前针对IAH的评估最有效的方法为葡萄糖钳夹实验，即通过葡萄糖钳夹实验使受试者血浆葡萄糖水平逐步降低,在3.8mmolLx3.4mmol/L、2.8mmol/L和2.4mmol/L4个阶段应用问卷评估患者低血糖症状，或是记录出现低血糖症状时的临界血糖值，借此判断是否存在IAH4o但葡萄糖钳夹实验临床应用风险较高，故临床上常用的方法为问卷法，但由于其主要依据为临床症状，因此相对主观。1.1 GOld方法主要基于一个评分为17分的视觉模拟量表，仅有一个问题：你能感觉到你的低血糖什么时候发作的吗？1分为始终能意识
4、到，7分为从未意识到。12分认为低血糖感知正常,4分则认为存在IAH2o1.2 Clarke方法最初用于评估胰岛素依赖型糖尿病患者的IAH,后被广泛应用于各种类型糖尿病患者。问卷内有8个问题，包括在血糖偏低时是否有症状、低血糖症状是否改变、近期低血糖的发生次数、低血糖时的血糖水平，是否可以自我判断低血糖等，满分为7分，当4分时，提示存在IAHo当2分时，提示低血糖感知正常5o由于其中包含与过去一段时间内血糖水平相关的问题，适合长期规律监测血糖患者的评估。1.3 Pederson-Bjergaard方法最初用于T1DM患者严重低血糖的评估，后转化为筛选IAH患者的量表6o仅有一个问题,即当你低血
5、糖时，你能感觉得到吗？当患者的答案为总是时，认为低血糖感知正常，若为经常，认为存在IAH,其他选项则为低血糖感知缺失。有研究评估了以上方法的准确性，与Clarke方法、Gold方法相比,Pederson-Bjergaard方法可能会高估IAH的患病率7,在临床使用时应更加谨慎，尽可能结合多种评估方法或与连续动态血糖监测结合以确保其可靠性。2、AH的发生率随着IAH逐渐被重视，各国均有针对其发生率的小规模的调查研究。约旦针对应用胰岛素治疗的T2DM患者的研究发现5.93%17.01%的受访者存在IAH80比利时团队依据治疗方案分类后可见接受基础胰岛素、基础加餐时胰岛素或其他胰岛素治疗方案治疗的T
6、2DM患者IAH发生率分别为38%、47%和38%9o我国的研究中T2DM患者IAH发生率为13.7%10,而老年T2DM患者约为10.3%11o由于某些欧洲国家法律规定，患有低血糖症的患者不可申请驾驶证，可能会导致患者隐瞒自己发生低血糖的情况。另外，由于部分患者血糖监测不规律，导致涉及血糖水平的问题难以作答，因此IAH发生率可能被低估。3、AH发生的机制3.1 彳氐血糖反向调节的阶梯反应受损低血糖反向调节的阶梯反应，是指随着血糖逐渐降低，机体为了阻止低血糖发生的一系列反应。主要表现为当血糖小于4.5mmol/L时,胰岛素分泌减少；血糖在3.63.8mmol/L时负反馈相关激素例如胰高血糖素、
7、肾上腺素、生长激素和皮质醇等分泌增加；在3.03.6mmol/L时发生交感神经兴奋症状以警示机体通过进食等行为阻止血糖进一步下降；当小于2.6mmol/L时，则出现中枢神经系统症状。在低血糖反向调节中,胰岛素、胰高血糖素和肾上腺素起主要作用。研究证明，在正常糖尿病患者中，机体为了应对血糖降低而减少胰岛素的分泌，增加胰高血糖素、肾上腺素的分泌等反应会在较高的阈值时发生从而阻止血糖进一步下降。然而IAH时低血糖反向调节的阶梯反应受损，胰岛素不会随血糖下降而减少，或外源性胰岛素吸收清除出现障碍，同时胰高血糖素、皮质醇、生长激素又不会随血糖下降而增加，此时需要更低的血糖水平才能诱发反向调节反应，甚至患
8、者只能依赖肾上腺素预防或纠正低血糖12O动物实验证明机体对重复应激源刺激的习惯化同样会导致反向调节受损，也就是说，反复低血糖作为重复刺激，导致机体出现习惯化，最终导致IAH的发生，而当这种习惯化被打破，反向调节受损可能恢复。研究发现，高强度运动可以恢复脑源性神经营养因子介导的谷氨酸信号传导，使机体去习惯化并恢复有反复低血糖病史大鼠的反向调节受损13O然而有研究发现，在长期血糖控制良好的患者中仍会出现IAH14z因此IAH的发病机制可能不仅一种。3.2 肾上腺素反应减退IAH患者交感兴奋症状的缺失可能与肾上腺素反应减退有关。IAH时细胞对B肾上腺素能受体敏感性的降低会导致细胞对异丙肾上腺素亲和力
9、降低，且胰岛素依赖型糖尿病患者的IAH与肾上腺素能受体功能的改变也是一致的，但在IAH高危患者中使用B受体阻滞剂与IAH无明显相关性15z因此IAH发生可能并不只有肾上腺素反应减退这一单一因素，并且交感-肾上腺反应减退是否完全由反复低血糖引起尚不能确定。3.3 肾上腺突触信号传导异常神经肽Y和儿茶酚胺均由肾上腺嗜铭细胞释放,神经肽Y受体Y1则表达于肾上腺髓质，神经肽Y与Yl受体结合会抑制酪氨酸羟化酶表达，进而抑制儿茶酚胺合成，并以旁分泌方式调节肾上腺突触信号传导，神经肽Y的表达在反复低血糖和交感神经激活期间持续存在。若应用不可透过血脑屏障的Y1受体拮抗剂，这种抑制作用就会消失16o这可能是IA
10、H另一种可能的发病机制，为治疗反复低血糖导致的IAH提供了新的可能的靶点。3.4 神经元损伤研究者利用脑电图评估患者注意力和认知加工相关的特定神经生理学参数后发现，IAH患者额叶中央部位P3a和P3b成分的振幅均显著降低，并且有潜伏期延迟的趋势，IAH患者的头颅磁共振成像（MRI）也显示其大脑灰质体积和皮质表面积减少，尤其是额叶和顶叶区域17,均提示IAH患者的神经元可能受到破坏。同时，IAH患者与认知密切相关的脑区代谢异常升高与IAH的严重程度相关18o这种高代谢状态可能是炎性反应,也可能是为了保护脑组织、避免进一步损伤而增加了葡萄糖转运导致的。但由于大部分研究并未对患者进行随访，尽管上述研
11、究推测神经元损伤可能与IAH的发生有关，但二者之间的因果关系并不能完全明确。4、AH的治疗4.1 连续血糖监测最新的指南中提出,连续血糖监测(continuousglucosemonitoring,CGM)适用于IAH患者19,有助于患者及时发现并处理低血糖。研究证明，存在IAH的患者应用可报警CGM替代传统CGM或自我血糖监测后，减少了低血糖持续时间和反复低血糖等不良事件导致的医疗资源浪费20L但目前仍缺乏CGM是否可使IAH恢复的相关研究。4.2 改变血糖控制目标及患者教育改变血糖控制目标可改善IAH并逆转低血糖症状。最新的中国T2DM防治指南及ADA指南均建议IAH患者应重新评估血糖控制
12、目标并调整治疗方案13L由于IAH与低血糖恐惧感可能同时发生，建议采用血糖意识训练或其他有循证医学证据的干预治疗，以重建低血糖感知。目前针对IAH患者的教育课程主要涉及低血糖症状的识别、弹性使用胰岛素剂量、改善低血糖恐惧感与焦虑等。4.3 药物治疗氟西汀、咖啡因、茶碱可通过兴奋中枢增强机体负反馈调节，缓解低血糖导致的肾上腺素反应减退21-22o丙氨酸可增强胰高血糖素对低血糖的反应，有助于预防夜间低血糖。果糖可通过调节葡萄糖激酶活性增强大脑对低血糖的感知，刺激胰高血糖素、肾上腺素的负反馈调节以改善低血糖23o卡维地洛可恢复下丘脑腹内侧乳酸水平、改善肾上腺素反应敏感性来改善IAH24o然而，以上药
13、物均缺乏临床试验证据，尚需更为严谨、更大样本的试验进一步证明其对低血糖患者及IAH的改善作用。4.4 改善负性情绪患者的一些负性情绪如焦虑、抑郁、恐惧与IAH有一定的相关性。研究发现，这可能与负性情绪弱化低血糖症状、增加患者低血糖恐惧感相关，进一步影响了糖尿病患者治疗的依从性，最终导致IAH的发生。因此，作为临床医生同样应关注患者的负性情绪，帮助患者疏导并改善情绪状态,这也能够帮助患者提高依从性，改善IAH。5总结随着强化血糖治疗的普及，糖尿病患者治疗过程中发生低血糖愈发普遍，低血糖是导致患者血糖控制不佳的重要原因，严重时甚至威胁患者生命。虽然IAH很早就被发现，但是针对T2DM患者IAH的研究大多仅涉及发病率及危险因素方面，其发生机制、治疗及预后仍需深入研究与探讨。目前暂无简便且客观的方式评估IAH,公认评估IAH的方法主要以3种问卷法为主，尽管量表中所涉及的问题受患者自我血糖监测的影响较大，却仍能为评估患者IAH提供重要参考意义。识别、预防及缓解患者IAH,可能能够减少低血糖发生并有助于患者平稳控制血糖。
