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1、最新：围术期非小细胞肺癌患者免疫治疗进展非小细胞肺癌（NSCLC）围术期的治疗经历了漫长的探索过程。围术期化疗几经尝试，将患者5年生存率提高5%左右1,2。随着精准诊疗的出现，ADAURA3等研究确立了辅助靶向治疗在驱动基因阳性NSCLC的治疗地位。而对于驱动基因阴性NSCLC,围术期免疫治疗也有了阶段性进展。围术期免疫治疗概览目前的围术期免疫临床研究探索的治疗模式包括：模式一-单纯新辅助免疫联合化疗（CheckMate8164）,模式二一单纯辅助免疫治疗（IMpowerOI05xKEYNOTE-0916）,模式三一夹心饼模式，即术前新辅助免疫治疗+术后辅助免疫治疗模式（AEGEAN7sKEY
2、NOTE-6718.NEOTORCH9sCheckMate77T10xIMpower03011、RATIONALE31512等）。新辅助免疫（模式1）或辅助免疫（模式2）已被证实能够改善患者的无事件生存（EFS）及无病生存期（DFS）,那么新辅助免疫与辅助免疫的联合（模式3）能否进一步达到1+12的效果呢？一方面，夹心饼模式中新辅助免疫治疗阶段可带来病理缓解率的提升以及RO切除率的改善7,8,9;另一方面，新辅助免疫治疗加之术后辅助免疫治疗也带来了EFS获益，甚至有转化为总生存（OS）获益的趋势8z9oLCMC3研究13也证实，患者在接受新辅助及手术治疗后,进一步接受辅助免疫治疗相比未接受者Q
3、FS及OS均显示出更多获益。目前，新辅助免疫（模式1）及辅助免疫（模式2）治疗模式，均基于三期注册临床研究得以获批相应的适应症。而夹心饼模式的探讨仍在进行当中，多个临床研究积极在此布局，包括AEGEAN.KEYNoTE-671、NE0T0RCHsCheckMate77TxIMpower030SRATIONALE315o这其中，AEGEAN、KEYNOTE-671xNEOTORCH研究在今年已陆续报出阳性数据，RATIONALE315研究也在今年6月宣布达到主要研究终点之一主要病理缓解（MPR）阳性，预计近期会在国际大会上公布详细数据。这些研究的积极结果将进一步夯实围术期免疫夹心饼模式的治疗地位
4、。围术期夹心饼治疗模式的不同研究比较一研究设计及基线特点AEGEANKEYNOTE-671NEOTORCHIIA -IilBN2 可gNSUC 的 EGFR AUC 畲 Alr 分IRM 了道*分MMUKMSiCIIA - HI8N2 WtDItNSClX 香 的WR.MUC . 畲入皿M AttffHVrwm的u只允许含IM蛆R一只IH可切 NSCLCSMHiMIMt EGFR*ALK*m -3*vr 模式RATIONALE 315目前共有4项围术期免疫夹心饼治疗模式的临床研究公布数据或报出阳性结果,虽然均为夹心饼”设计，但细节有所不同。其中，AEGEAN研究和KEYNOTE-671研究设计
5、最为相似,均入组IIA-IIIB期NSCLC患者，术前采用4周期免疫联合化疗作为新辅助治疗，术后再给予免疫单药12或13个周期。区别在于，AEGEAN研究相较KEYNOTE-671入组的IIIB期患者占比更高(25.1%vs14.5%)。同时对粕类药物的选择更符合临床实际情况(AEGEAN研究允许研究者根据实际情况选择顺粕或卡粕，而KEYNOTE-671研究只允许使用顺粕)。此外，AEGEAN研究的主要分析排除了EGFRm患者，KEYNOTE-671主要结果分析则包含了少量EGFRm患者(治疗组14例，对照组19例)。NEOTORCH研究采用3+1+13模式，即4周期的免疫联合化疗被拆分为术前
6、3周期和术后1周期治疗，之后再给予免疫单药治疗13个周期。在基线分布上，该研究目前仅公布了III期患者的基线数据，男性患者占比高达91.6%,而AEGEAN和KEYNOTE-671研究占比70%左右；鳞癌患者占比77.7%,而另两个研究占比在50%以内；该研究患者基线最大年龄不超过70岁,而另两个研究年龄上限均在80岁以上。RATIONALE315研究入组11-IIIA期，计划行RO切除的NSCLC患者,相对其他研究,该研究为确保患者能够执行RO切除，分期的选择相对较早。二、疗效获益AEGEAN为夹心饼模式下最先报道阳性数据的研究，取得了pCRzMPR及EFS三重统计学确证的临床疗效获益(pC
7、R率17.2%vs4.3%,p0.0001;MPR33.3%vs12.3%,p0.0001;EFSHRo.68,mEFS:NRvs25.9m),其中pCR和EFS为主要研究终点,MPR为次要研究终点；紧接着NEOTORCH研究宣布IH期NSCLe人群达到EFS统计学获益(HR0.4,mEFSNRvs15.1m),PCR终点未进行正式统计学检验(PCR率24.8%vs1.0%;MPR率48.5%vs8.4%）;今年ASCO大会，KEYNOTE-671研究也宣布主要研究终点之一EFS达到阳性结果（HR0.58,mEFSNRvs17.0m）,中期分析时另一主要研究终点OS未跨越预设阈值。PCR及MP
8、R为次要研究终点,PCR率为18.1%VS4.0%,P0.0001;MPR率30.2%vs11%,p0.0001o值得一提的是，各研究的病理学评估方法亦有不同：AEGEAN和KEYNOTE-671研究使用的是最新的iaslc2020评估标准,neotorch研究尚未公布明确的病理学评估方法。另外，从随访时间来看，各研究随访时间都尚短，成熟度均较低，尤其是AEGEAN研究，中位随访仅为11.7月，该模式需要进一步随访，以得出更加稳健的数据。（详细数据见表1）三1AEGEAN.KEYNOTE.NeOToRCH研究疗效结果Study(PIII)StagePrimaryEndpointmFUPCRMP
9、RSurgicalrateROrateEFSPvalueI(EFS)IAEStAN7IlIIIB(v8)EFS.pCR11.7m17.2%vs4.3%33.3%vs123%80.6%vs80.7%94.7%vs913%HR0.68(EFS:NRvs25.9m)0.003902ZltStageIMIIB(N3)(v8)EFS,OS2S.2m18.1%v14.0%30.2%v$11%82.1%v$79.4%92.0%vs84.2%HR0.58(EFS：NRvsl7.0m)P0.00lNTORCH*III(v8)MPR,EFS18.3m24.8%VS1.0%485%vs8.4%82.2%vs73.3
10、%95.8%vs92.6%HR0.4(EFS：NRn15.1m)P0,0l三.安全性从安全性来看,AEGEAN.KEYNOTE-671和NEOTORCH研究，3级治疗相关不良事件（AE）发生率分别为32.3%、44.9%和63.4%o整体的安全性数据及肺炎发生率都提示,PD-L1单抗的安全性更好。（详细数据见表2）表2AEGEAN、KEYNOTE.NeOToRCH研究安全性结果研究AEGEANn=802fKEYNOTE-671(n=797)NEOTORCH(n=404)Q手术率80.6%vs80.7%82.1%vs79.4%82.2%vs73.3%RO切除率94.7%vs91.3%92.0%v
11、s84.2%95.8%vs92.6%23级治疗相关AE32.3%vs33.1%44.9%vs37.3%63.4%vs54.0%免疫相关AE23.5%vs9.8%42.1%vs22.8%25.3%vs10.5%肺炎发生率3.8%vsl.8%5.6%vs1.8%6%vsl%蝇围术期免疫治疗相较于化疗已取得令人瞩目的成果。单纯免疫新辅助及单纯免疫辅助模式已取得确证的EFS或DFS获益,并获批相应的临床适应症。而更多的夹心饼式围术期免疫临床研究正在陆续公布阳性结果，使得围术期治疗探索向前推进。在诸多阳性结果的加持下，也引发了我们进一步的思考。例如，患者人群该怎样选择？最佳治疗模式如何？最佳或者更佳用药
12、时长为多长？疗效预测因素有哪些？等。随着临床实践的不断尝试，突破及演化，在解决这些问题的同时，也将不断优化免疫围术期的治疗格局。点评夹心饼式围术期免疫治疗模式作为新型围术期模式探讨，已取得一定的成功，能够进一步提升患者的生存获益，增强临床对于早期NSCLC治愈的信心。但目前的研究成熟度普遍偏低，很多研究中患者在数据截止分析时，仍未完成辅助阶段的治疗，尚需更长时间随访来观察疗效获益。围术期安全性问题同样备受关注，从上述研究数据来看，PD-L1抑制剂安全性似乎优于PD-1抑制剂。既往一项大型Meta分析14收集了125项包含PD-1/PD-L1单药的临床研究，以评估PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂
13、治疗相关不良事件的发生率，结果显示：接受PD-1抑制剂治疗的患者3级及以上不良事件发生率高于接受PD-L1抑制剂的患者(OR,1.58;95%CL1.00-2.54)o另外一项系统性Meta分析15结果显示：PD-I抑制剂免疫相关不良事件的发生率更高(16%vs11%,p=0.07),且间质性肺炎的发生率是PD-L1抑制剂的两倍，具有统计学显著性(4%vs2%,p=0.01)。以上安全性数据主要来源于PD-1与PD-L1在晚期肿瘤中的研究，在围术期的安全性如何，还有待于新的证据来证实。期待未来更多更为成熟的临床数据诞生，不断推进临床治疗的发展。参考文献1. PignonJP1Lungadjuv
14、antcisplatinevaluation:apooledanalysisbytheLACECollaborativeGroup.JClinOncol.2008Jul20;26(21):3552-9.2. NSCLCMeta-analysisCollaborativeGroup.PreoperativeChemotherapyforNon-SmallCellLungCancenASystematicReviewandMeta-AnalysisofIndividualParticipantData.Lancet.2014;383(9928):1561-71.3. WuYL,etal.Osime
15、rtinibinResectedEGFR-MutatedNon-Small-CellLungCancer.NEnglJMed.2020Oct29;383(18):1711-1723.4. FordeP,SpicerJ,LuS,etal.Nivolumab+platinum-doubletchemotherapyvschemotherapyasneoadjuvanttreatmentforresectable(IB-IIIA)non-smallcelllungcancerinthephase3CheckMate816trial.AACR2021.5. FelipE,AltorkiN,ZhouC,etal.AdjuvantatezolizumabafteradjuvantchemotherapyinresectedstageIB-I11Anon-small-celllungcancer(IMpowerOIO):arandomised,multicentre,open-label,phase3trialJ.Lancet,2021,398(10308):1344-1357.6. OBrienM,etal.Pembrolizumabv
