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1、最新：孤立性促肾上腺皮质激素缺乏症的诊疗进展摘要孤立性促肾上腺皮质激素缺乏症（IAD）是一种罕见病，表现为单纯的下丘脑-垂体-肾上腺轴受累,血清皮质醇水平降低，促肾上腺皮质激素水平绝对或相对不足，甲状腺轴、生长激素轴及性腺轴功能正常。IAD的具体发病机制尚不明确，可能与机体自身免疫性破坏、垂体缺血性损伤、促肾上腺皮质激素释放激素缺乏、POMC基因缺陷、转录因子基因突变、激素原转化酶1结构突变，以及药物性损伤有关；IAD的临床表现缺乏特异性，成人及部分型的IAD患者多表现为乏力、纳差、恶心，以及不同程度的低血糖、低血钠，完全型IAD的患者症状相对较重，常见有严重低血糖、癫痫发作、胆汁淤积性黄疸；
2、IAD的诊断关键在于腺垂体和靶腺激素水平的测定，治疗以补充糖皮质激素为主。临床上，很多患者症状反复发作，长期得不到确诊，严重影响了生活质量。因此，本综述通过对IAD临床特点的讨论，以提高医生对该疾病的认识，使患者能够得到早期诊断、早期治疗，获得良好的预后。【关键词】孤立性促肾上腺皮质激素缺乏症；发病机制；诊疗刖百孤立性促肾上腺皮质激素缺乏症（isolatedadrenocorticotropichormonedeficiencyJAD)是一种罕见病，分为获得性孤立性促肾上腺皮质激素(ACTH)缺乏症(acquiredisolatedACTHdeficiencyzAIAD)和特发tOR立性ACT
3、H缺乏症(idiopathicisolatedACTHdeficiency,HAD),11AD又可分为成人特发性孤立性ACTH缺乏症(adultidiopathicisolatedACTHdeficiency,AIIAD)和先天性特发性孤立性ACTH缺乏症(congenitalisolatedACTHdeficiency,CIIAD),CIIAD又可分为部分缺乏型和完全缺乏型。IAD在日本的发病率高于其他国家，每年的发病率为0.09/10万人患病率为1.91/10万人1,我国以个案报道为主。本文结合文献复习，对该疾病的发病机制、临床特点及治疗进行综述，以加深医生7寸该疾病的了解，提高诊断率，减
4、少漏诊率。01病因及发病机制ACTH由垂体ACTH细胞合成及分泌，是由阿黑皮素原(proopiomelanocortin,POMC)基因经转录、翻译、再裂解而来的一种多肽激素,此过程需要促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropinreleasinghormone,CRH)、相关转录因子及激素原转化酶1(prohormoneConvertase1,PC1)的参与，下丘脑、垂体损伤以及CRH.ACTH.PoMC基因转录、翻译、合成、分泌、运输等任一环节发生异常都有可能导致ACTH的缺乏。1.1 ACTH生成场所的破坏1.1.1 自身免疫性破坏自身免疫性机制证据如下：(I)IAD患者的尸检病
5、理中发现垂体有淋巴细胞浸润2,FUjita等3的研究中，58%的IAD患者存在抗ACTH抗体。(22例创伤性脑损伤患者被诊断为IAD,推测创伤导致ACTH细胞的微损伤及暴露，继而触发了自身免疫，造成ACTH细胞的破坏40(3)IAD患者常合并其他自身免疫性疾病,如原发性甲状腺功能减退症、GQVeS病狙2o(4院疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICIS)治疗后有0.8%的患者出现IAD5zICIs是近年来应用较多的新型抗肿瘤药物，具通过激活免疫系统对抗肿瘤细胞,但过度活化的免疫细胞也会导致自身免疫损伤，涉及甲状腺、垂体、肾上腺等内分泌腺体。(5)部分IAD患
6、者的垂体MRI呈现空泡蝶鞍，研究提出空蝶鞍的形成可能与自身免疫有关6o以上均提示自身免疫参与了IADo1.1.2 垂体缺血性损伤垂体ACTH细胞主要分布于腺垂体远侧部的后正中区域,与其他促激素细胞分布区域由粗壮的长门静脉供血不同，ACTH细胞所在的区域主要由细而短的短门静脉供血7,这也许能解释部分个体垂体缺血，的伤时表现为孤立的ACTH缺乏。也有研究提出具有血管病变高危因素者也可能会出现IAD,如2型糖尿病、高血压患者,其可能机制为上述慢性疾病导致血管并发症，造成垂体灌注不足8Jo1.2 CRH缺乏爱尔兰的一项研究中，12例IAD患者进行了CRH刺激试验,其中5例血浆ACTH升高,表明病因在下
7、丘脑,因此,这些患者诊断为继发性IAD或CRH缺乏症更准确2oCRH主要与ACTH细胞上的CRH受体结合发挥作用，所以，不难推测各种原因（下丘脑物理或免疫性损伤等）导致的CRH缺乏或其受体及受体后作用缺陷均可导致IAD。13基因突变1.1.1 POMC基因缺陷脑肿瘤的放射治疗可诱导POMC基因的缺陷，使得ACTH生成障碍；POMC缺乏综合征是一种基因缺陷病,IAD是其表现之一，可同时合并早发性肥胖或红色毛发9o1.1.2 转录因子基因突变（1）TBX19基因突变：TBX19是一种T-box转录因子，在垂体ACTH细胞中特异性表达,其基因突变最终导致ACTH缺乏10LTBX19突变是65%新生儿
8、完全型CIIAD的原因11,妊娠母体中低水平雌三醇可作为TBX19基因突变的预测因子，提示胎儿肾上腺功能不全。（2）NF-kB2基因突变：NF-kB2是一种能调节多种免疫相关基因表达的转录因子。1例常见变异型免疫缺陷病的患者合并了IAD,推测NF-kB2突变可能是其原因1201.4 PC1功能异常裂解酶PC1主要存在于神经内分泌系统中,参与神经肽前体的加工过程13,Nussey等14的研究中发现PC1因结构突变成PC2而失去了原有的功能，使得POMC蛋白分解成ACTH受阻。1.5 药物相关1例慢性阿片类药物治疗的患者被诊断为IAD15,停药后下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamus-pi
9、tuitary-adrenaLHPA)轴功能恢复，推测可能为阿片类药物抑制了内源性内啡肽生成，而内啡肽和ACTH同属于POMC的裂解产物，ACTH的生成也受到影响；1例车祸后因睡眠障碍而服用氟尼西泮的患者也被诊断为IADz药物减量后，皮质醇及ACTH水平恢复正常160因此,麻醉精神类药物的长期使用可能会造成药物性IAD,而在药物减量或停药后HPA轴有可能恢复，但具体药物剂量及应用时间与IAD的发生及逆转的关系缺乏相关研究。02临床表现AIIAD和部分型CIIAD的患者主要表现为乏力、纳差、恶心、呕吐、体重减轻，以及不同程度的低血糖、低血钠；完全型CIIAD的患者则主要表现为严重低血糖(0.42
10、.2mmol/L癫痫发作、长期胆汁淤积性黄疸,症状相对较重，新生儿死亡率可高达25%,这可能与TBX19基因突变参与发病、皮质醇水平更低有关10；IAD的患者还会合并一些其他表现：低血压、腹痛、腹泻、皮肤无色素沉着、生长发育迟缓、淡漠、嗜睡、认知障碍17o另外，当IAD合并其他自身免疫相关性疾病时，除了IAD的临床表现，也会有合并症的表现。03诊断与鉴别诊断3.1 诊断目前尚无IAD的临床指南或共识，结合肾上腺皮质功能减退症患者管理的专家共识及文献回顾2,18,总结如下(图1I注：IAD：孤立性ACnl竣乏症；F：皮质酹；AcTH:促肾上眼皮质青If；CRH：促仔I朦皮质激素作放款声图1LAD
11、的诊断液程3.1.1 激素水平测定对于不明原因的低钠血症、反复低血糖及患有非特异的症状，如乏力、纳差、体重减轻等的患者，要进行皮质醇及ACTH水平测定清晨8时空腹血清皮质醇在非应激情况下500nmolL(18gdl)可以排除,同时AeTH水平偏低或在正常低限，而其他腺垂体激素水平正常，应高度怀疑；在QIAD患者中，若ACTH水平低或接近正常低限，基础皮质醇水平在60220nmol/L和（或）250g的ACTH兴奋试验后皮质醇在300500nmol/Lz则诊断为部分型CIIAD,若ACTH水平低，基础皮质醇水平低于60nmol/L,且对250g的ACTH兴奋试验无反应,则诊断为完全型CIIADo
12、3.1.2 病因诊断（1）相关试验：先行ACTH兴奋试验，若表现为皮质醇升高，再行CRH兴奋试验，若ACTH反应低下提示病变在垂体，反之提示病变在下丘脑。（2即像学大多数IAD患者垂体磁共振成像（MRI）正常，部分呈现空蝶鞍19o（3）抗体测定：若有条件可行抗垂体抗体检测。（4）新生儿怀疑IAD时可行基因检测。3.1.3 其他血液学检查作为辅助诊断的条件。血生化可表现为低血钠、低血糖；血常规可提示嗜酸性粒细胞升高19,有研究者提出嗜酸性粒细胞升高及低钠血症是一些抗肿瘤药物导致IAD的早期表现之T20-21o3.2 鉴别诊断（1）原发性肾上腺皮质功能减退症：多有皮肤色素沉着，血清皮质醇低而ACT
13、H高,IAD无色素沉着，皮质醇和ACTH都低。（2）自身免疫性多发性内分泌腺病综合征：涉及两个或以上腺体功能异常，而IAD患者只有HPA轴受累。（3）心脑血管事件、精神疾病：与心脑血管疾病相关的低血压休克、昏迷等多有心脑相关的基础疾病，而IAD导致的昏迷、癫痫发作是由于低血糖、低钠血症等导致的继发性改变，给予糖皮质激素后症状可好转。(4)消化系统疾病：消化系统疾病的症状多规律发作，给予抑酸等治疗有效，而IAD患者的消化系统症状发作缺乏规律性,对症治疗效果欠佳，应用糖皮质激素后症状可好转。04治疗与预后IAD的治疗大致遵循继发性肾上腺皮质功能减退的治疗原则18z包括激素替代治疗及病因治疗。4.1
14、 激素替代治疗以补充糖皮质激素为主，药物剂量遵循个体化原则，并适时调整，口服药物主要有氢化可的松、泼尼松。氢化可的松应用剂量：成人剂量1025mg/d,儿童810mg(m2)-1d-1,给药方式多为上午8时口服总剂量的1/22/3,剩余剂量分12次于中午、傍晚给药22;成人患者也可用泼尼松，上午8时单次给药35mg即可，或下午16时加用2.5mgo对于一些轻症的患者，非应激状态下可不给予药物干预,当IAD患者处于应激状态时需要加药或上调剂量：发热38.5OC,剂量增加1倍;对于手术时间1h,采用局部麻醉且无须禁食的小型手术，手术当日无需停用口服糖皮质激素，术前静脉给予氢化可的松25-50mg,
15、次日恢复至日常替代剂量即可；对于手术时间1h,采用椎管麻醉或全身麻醉，需禁食的中、大型手术，需要在手术当日停用口服糖皮质激素，于麻醉前静脉给予氢化可的松5075mg或100mg,麻醉后每8h静脉给予氢化的松50mg或100mg至24h,从术后第1d起每日减量50%,直至维持剂量；发生肾上腺危象时，需要立即静脉注射100mg氢化可的松，此后24h内给予氢化可的松总量300400mg,并注意消除诱因;IAD合并甲状腺功能减退的患者，补充糖皮质激素先于甲状腺激素。虽然补充ACTH更符合替代治疗的模式，但目前应用仍受限。4.2 病因治疗(1)有IAD家族史者妊娠后建议行产前诊断,有利于优生优育。(2)
16、肿瘤患者在使用ICIs进行免疫治疗时或在治疗结束后都要做好HPA轴功能监测，因为ICIs对人体内分泌系统的影响即使在停药后也会持续210(3)近年来，细胞移植及干细胞组织工程等已取得了很大的进展，但离临床应用还有距离23JoIAD的患者在给予替代治疗后症状及实验室指标多恢复正常Jglesias等5的研究纳入了37例因ICIs治疗导致IAD的肿瘤患者，所有患者的HPA轴功能均未恢复,也有研究发现部分IAD患者HPA轴功能可自行恢复正常或进展为垂体多个轴的功能减退2LIAD是一种罕见疾病，也可能并不罕见，只是临床医师缺乏对该疾病的了解，导致漏诊、误诊。IAD的发病机制到目前为止虽未完全明了，但明确的是在ACTH合成与分泌过程中的任一环节发生异
