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1、最新：子宫颈高级别神经内分泌癌诊疗进展摘要子宫颈高级别神经内分泌癌是一种特殊类型的恶性W瘤，其发病率低，恶性度高。免疫组化标记物的联合诊断可提高病理诊断阳性率,胰岛素瘤相关蛋白1有待作为新的免疫组化诊断标记物。手术、放疗、化疗相结合的综合治疗模式总体预后不佳，识别合适的靶向治疗基因为个体化治疗提供了机会，抗程序性死亡受体-1/程序性死亡配体-1单抗在临床试验中表现出较好的应用前景。本文将围绕子宫颈高级别神经内分泌癌的病理诊断、临床影像、分子靶向药物、免疫治疗等方面的重要研究进展进行总结。【关键词】子宫颈肿瘤；高级别神经内分泌癌；靶向治疗；免疫治疗子宫颈神经内分泌肿瘤是一种罕见的特殊类型肿瘤，在
2、子宫颈癌中所占比例为0.9%2%1。神经内分泌肿瘤包括四种类型，分别为小细胞神经内分泌癌、大细胞神经内分泌癌、类癌和非典型类癌。其中，小细胞神经内分泌癌最常见，约占子宫颈神经内分泌肿瘤的80%,其次是大细胞神经内分泌癌（12%入2018年的世界卫生组织分类2将子宫颈神经内分泌肿瘤分为高级别神经内分泌癌（包括小细胞神经内分泌癌和大细胞神经内分泌癌）和低级别神经内分泌肿瘤（包括类癌和非典型类癌）两大类。子宫颈高级别神经内分泌癌的淋巴结转移率和血行转移率都很高，常累及淋巴管间隙，患者的生存预后很差，总体5年生存率仅31%34%,中位生存时间约40个月3-8o目前针对子宫颈高级别神经内分泌癌标准诊疗方
3、案尚存争议，本文就近年来在诊断和治疗方面的进展予以总结，以期为诊疗提供新策略。一、临床病理诊断神经内分泌肿瘤起源于整个弥漫性内分泌系统的细胞，包括子宫颈上皮内的神经内分泌细胞或者子宫颈干细胞的神经内分泌化生和增生。病理报告除了明确组织学分类外,还应包括边缘状态(阳性或阻性)及血管或神经侵犯情况，这些因素也具有预后意义。研究发现子宫颈神经内分泌癌与HPV18感染关系密切Castle等9对32项研究的荟萃分析发现,403例子宫颈小细胞神经内分泌癌中85%HPV阳性(HPV18:68%,HPV16:27%);45例子宫颈大细胞神经内分泌癌中88%HPV阳性(HPV18:57%,HPVl6:56%子宫
4、颈小细胞癌神经内分泌癌中HPV18.16阳性比例明显高于大细胞癌。诊断子宫颈神经内分泌癌最常用的免疫组化标记物是嗜铭粒蛋白A(CgA1突触素(Syn1神经细胞黏附分子1(CD56)和神经元特异性烯醇化酶(NSEXTempfer等4对3538例子宫颈神经内分泌肿瘤的分析发现,免疫组化阳性率依次是Syn(79%NSE(69%CgA(66%)和CD56(61%CD56敏感高，但是特异性差。CgA是特异性最高的标记物，但它具有较低的敏感性，仅表现为局灶阳性。由于单一指标阳性率有限，Huang等10对581例子宫颈小细胞神经内分泌癌的四种神经内分泌标志物SynxCD56、NSE和CgA的双标记表达进行了
5、荟萃分析，提示Syn和CD56联合组合阳性表达率最高,有待成为病理诊断的联合指标。除了这四种常用免疫标志物,Kuji等11发现胰岛素瘤相关蛋白1(insulinomaassociatedprotein1zINSM1)在子宫颈高级别神经内分泌癌中表达阳性率达95%(35/37),显著高于其他神经内分泌标志物(Syn:86%,CgA:86%X并且INSM1与神经内分泌细胞的发育过程相关，期待能有更多研究证实其诊断的敏感性和特异性。二、临床分期与影像学子宫颈神经内分泌癌的诊断、分期采用国际妇产科联合会(FIGo)分期系统，2018年FIGO分期系统允许影像学和病理发现改变肿瘤分期，这是一个重要改变。
6、Ishikawa等6回顾性研究显示，FIGO2018新分期系统对于判断患者预后比老分期系统更优。在诊断方面，MRI比CT的软组织分辨率更高。MRI在子宫颈神经内分泌肿瘤中的分期准确率达87%o此外，研究显示超小氧化铁颗粒(ultrasmallparticlesofironoxide,USPIO)可能有助于评估淋巴结转移zWMRI的敏感性提高到93%正电子发射计算机断层显像在监测疾病进展方面优于CT和MRI,结果提示复发病例的诊断准确性、敏感性和特异性分别为88%,95%和84%12o三、治疗由于子宫颈高级别神经内分泌癌的罕见性，缺乏前瞻性、多中心随机对照研究，标准治疗方法尚有争议。1.手术与放
7、疗（1）根治性子宫切除术和根治性放化疗：妇科肿瘤学会（SGO）和妇科癌症组（GQG）都建议对子宫颈神经内分泌癌进行多模式治疗。Chen等13在一项多中心回顾性研究中发现，在工11期子宫颈小细胞神经内分泌癌患者中，联合积极化疗的根治性放疗患者5年生存率优于根治性手术治疗（78%vs40%1而HoU等5回顾性分析了700例子宫颈高级别神经内分泌癌,发现根治性手术和放疗在I11I期患者中5年生存率没有显著性差异。Ishikawa等3对93例I11期子宫颈高级别神经内分泌癌患者进行回顾性研究，结果显示接受根治性子宫切除术的患者比接受根治性放疗患者的总生存率更高。但是此研究中接受盆腔放疗的患者数量较少，
8、仅为5例（5%X基于多项回顾性研究的不同结果，根治性子宫切除术对早期神经内分泌癌的治疗疗效似乎并不优于根治性放化疗，有待开展针对早期可切除肿瘤的前瞻性研究进行论证。（2）根治性子宫切除术后辅助放疗：根治术后辅助放疗对神经内分泌癌的益处是有争议的。早期研究作者认为，辅助放疗可以减少局部复发率。后续更多研究中作者发现辅助放疗并不能提高生存率。早期（FlGoI口期）子宫颈小细胞神经内分泌癌接受根治性子宫切除术后在化疗基础上增加术后辅助放疗或放化疗并未延长无复发生存时间。Zhang等14最新的综述研究显示，对于子宫颈小细胞神经内分泌癌患者，根治性手术后是否行辅助放疗对生存率没有显著影响。（3）近距离放
9、疗：近距离放射治疗包括腔内后装治疗、组织间插植放疗等。Robin等15回顾研究了癌症数据库（NCDB）100例局部晚期子宫颈非转移性神经内分泌癌患者，发现盆腔根治性放化疗基础上加入近距离放射治疗后中位生存期明显改善（22个月vs49个月Lin等7在监测流行病学和最终结果（SEER）数据库回顾性分析503例子宫颈小细胞神经内分泌癌患者数据，发现近距离放疗联合盆腔外照射放疗显著改善了11I期患者的总生存时间。（4）手术方式：子宫颈神经内分泌肿瘤的诊断中位年龄为37岁（24-77岁），卵巢功能（激素水平和生殖功能）和子宫保存是患者保留生育能力相关的两个主要问题。局部晚期患者可以考虑卵巢转位手术，也有
10、研究者认为应该进行广泛的双侧输卵管卵巢切除手术。一项纳入133例子宫颈高级别神经内分泌癌的多中心回顾性研究表明，包括双侧输卵管卵巢切除的根治性切除术与保留卵巢的手术相比有更好的生存获益8o子宫颈癌的国家综合癌症网络(NCCN)指南不推荐小细胞神经内分泌癌患者行生育保留治疗。2 .化疗：对于早期子宫颈高级别神经内分泌癌，多项研究显示根治性子宫切除术后接受辅助化疗能显著提高生存率。依托泊甘和顺粕/卡粕(EP)是治疗高级别神经内分泌癌最常用的治疗方案。研究显示依立替康联合顺粕(CPT-P)、紫杉醇联合粕类(TP)对子宫颈小细胞神经内分泌癌也有效。Ishikawa等6研究提示不同结果，认为高级别神经内
11、分泌癌对紫杉醇联合粕类方案反应不佳，对EP或CPT-P反应良好。对于化疗周期数的研究显示，早期(FIGOIII)子宫颈小细胞神经内分泌癌根治术后的患者给予至少5个周期EP化疗,可延长无复发生存时间。Salvo等1研究建议是早期子宫颈神经内分泌癌患者术后行EP方案辅助化疗24个周期，局部晚期患者应完成46个周期EP方案化疗。Chen等16对IVB期子宫颈神经内分泌肿瘤患者的分析表明，至少6个周期的化疗与2年OS显著改善相关。3 .靶向治疗：利用下一代测序进行的综合基因组分析和利用DNA芯片进行的基因表达谱分析，这些数据可以作为预测生物标志物来选择特定的靶向治疗方法。Delta样蛋白3(delta
12、-like3protein,DLL3)是一种非典型的Notch配体，参与细胞发育，Cimic等17研究发现子宫颈神经内分泌癌中DLL3表达率高达81%o罗伐匹珠单抗替西林(rovalpituzumabtesirinefROVa-T)作为一种抗体-药物结合物,其中的抗体SC16是抗DLL3的人源化IgGI抗体，但是Rova-T在小细胞肺癌的11期临床研究中因疗效欠佳而终止研究,DLL-3靶向药物对子宫颈神经内分泌癌的潜在治疗益处仍不确定。子宫颈小细胞神经内分泌癌中磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基Alpha(phosphatidylinositol-4z5-bisphosphate3-k
13、inaseCatalyticsubunitAlphazPIK3CA)(18%30%)和磷酸酶和张力蛋白同源(phosphataseandTENsinhomolog,PTEN)基因(40%)是最常见的突变。Zammataro等18发现PIK3CA抑制剂Copanlisib在子宫颈癌细胞系的体外实验中有一定活性，并且在控制PIK3CA突变的子宫颈癌异种移植物体内生长方面短暂有效。因此，设计临床试验探索PIK3CA抑制剂在高级别神经内分泌癌患者中治疗效果是有必要的。抗血管内皮生长因子单克隆抗体贝伐珠单抗在GOG240临床试验中证实了其在子宫颈癌中的有效性和安全性。研究发现子宫颈高级别神经内分泌癌患者
14、中VEGF表达率高，贝伐珠单抗联合拓扑替康、紫杉醇的三药联合方案治疗复发性子宫颈小细胞神经内分泌癌患者的生存率显著优于不含贝伐珠单抗的其他两药方案。止匕外，其他表达阳性驱动基因17包括人类表皮生长因子受体2、表皮生长因子受体、环氧合酶-2等的突变。适合靶向治疗的基因改变为肿瘤治疗个体化管理提供了方向。4 .免疫治疗程序性死亡受体1(programmeddeathreceptor-1,PD-1)/程序性死亡配体1(programmeddeathligand-1,PD-L1)抑制剂能够激活自身抗肿瘤免疫功能，是近年来抗肿瘤治疗的研究热点。其疗效预测生物标志物包括病理组织中PD-L1表达阳性、DNA
15、错配修复蛋白缺陷/微卫星高频不稳定、组织/血液中的肿瘤突变高负荷。Morgan等19研究发现10例子宫颈小细胞神经内分泌癌中PD-L1表达率达70%,错配修复蛋白异常表达的比率为33%(3/9Carroll等20发现子宫颈高级神经内分泌癌标本中PD-L1阳性率仅为8%(2/25),28例标本的错配修复蛋白均完整存在J00%微卫星稳定型。最新研究表明，子宫颈高级别神经内分泌癌患者PD-L1表达和肿瘤突变高负荷比例小于13%,提示能接受免疫检查点抑制剂治疗的患者有限17。当患者出现多次复发时，常规治疗选择有限，免疫检查点抑制剂治疗是一种可尝试方式。Paterniti等21报道1例多次复发子宫颈小细
16、胞神经内分泌癌患者，接受了纳武利尤单抗和伊匹木单抗的联合治疗后获得了完全和持久的缓解。Patel等22报道一项11期临床试验，伊匹木单抗和纳武利尤单抗双抗体治疗32例(非胰腺)神经内分泌肿瘤队列，其总体客观缓解率(objectiveresponserate,ORR)为25%,其中高级别神经内分泌癌患者中ORR为44%(8/181总体人群6个月的无进展生存率为31%,中位生存时间为11个月。其中子宫颈来源患者3例(9%),疗效评价为部分缓解1例，进展2例。总之，子宫颈高级别神经内分泌肿瘤患者PD-L1阳性率较低、并且微卫星稳定型比例高，因此检查点抑制剂更应考虑结合疗效预测的分子标记物选择使用。综上所述，子宫颈高级别神经内分泌癌罕见且恶性度高，大多数研究都是小样本回顾性研究。治疗方面采取手术、放疗、化疗相结合的综合治疗。识别靶向治疗基因改
