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1、最新:慢性病共病与睡眠障碍相关性的研究进展摘要慢性病共病已成为突出的健康问题。慢性疾病数量与睡眠障碍风险存在正相关性。而本身患有睡眠障碍的患者，在合并慢性疾病时也会导致这些疾病更难以控制。因此，慢性病共病患者睡眠问题应该得到更多的关注。文章从多维度探讨慢性病共病与睡眠障碍间的关系，希望能借此加强公众对慢性病共病患者睡眠障碍的认识，同时为该类患者睡眠障碍的防治提供新的角度，提升慢性病共病患者睡眠质量及生命质量。随着社会经济的发展，人类生产生活方式的改变及人口老龄化速度的加剧，中老年人慢性非传染性疾病的患病率迅速增加，且往往同时患有多种疾病。世界卫生组织将同一患者患有两种或两种以上慢性疾病定义为慢
2、性病共病。我国目前的流行病学数据显示，45岁的中老年患者慢性病共病患病率为55.12%,而在65岁的老年患者中更是高达65.6%10与患单一慢性疾病的患者相比，慢性病共病患者往往住院频次更高，住院时间更长，医疗费用更高，其机体功能下降风险及死亡风险也更高，这类患者生命质量较差且承受着更高的经济负担20慢性病共病给个人和社会带来沉重负担，且随着日益加剧的社会老龄化进程，慢性病共病正迅速成为现代社会的常态。因此，慢性病共病的防治已成为一个重大的公共卫生挑战。睡眠是人类的基本需求，充足良好的睡眠对维持身体正常的生理和心理功能尤为重要。随着现代生活节奏的加快，睡眠障碍已成为一种公众健康问题。在第3版国
3、际睡眠障碍分类中，睡眠障碍被划分为失眠、睡眠相关呼吸障碍（如阻塞性睡眠呼吸暂停嗜睡、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、异态睡眠等3o其中，失眠是最常见的类型，以入睡困难和/或睡眠维持障碍为特征。睡眠障碍患病率随着年龄增长而增加，我国老年人睡眠障碍患病率已高达46%4L而越来越多的研究提示慢性病共病与睡眠障碍之间似乎存在双向关系。现就慢性病共病与睡眠障碍相关性研究进展进行综述，希望能借此加强公众对慢性病共病患者睡眠障碍的认识，同时为该类患者睡眠障碍的防治提供新的视野，提升患者睡眠质量及生命质量。一、睡眠障碍对慢性病共病的影响及机制1.睡眠时间及睡眠质量对慢性病共病的影响：现阶段绝大多数关于慢性病共病与睡眠
4、障碍关系研究是从睡眠时间及睡眠质量对慢性病共病的影响这些角度着手。在Lin等5纳入的5797例受访者的横断面研究中发现，短夜间睡眠时长（7h）者出现慢性病共病的概率高于正常夜间睡眠时长者。中度或较差的睡眠质量也可增加慢性病共病发病风险。卢森堡的一项横断面研究结果显示，睡眠时间短与慢性疾病数量显著相关，睡眠时间少（6h）的受访者报告患有2种和3种及更多种慢性疾病的可能性分别是正常睡眠时长者的7.30倍和6.79倍61英国一项跨越25年的前瞻性队列研究显示，睡眠时间短增加慢性疾病发病风险，且不论对中年还是老年人群来说，睡眠时间短始终与慢性病共病患病风险增加相关7o在针对我国中老年人的纵向研究中也得
5、到类似结论与睡眠时间为68h/晚的参与者相比，睡眠时间5h/晚的参与者慢性病共病患病风险增加了33.3%,睡眠时间为56h/晚的参与者风险增加了24.2%8o除此之外,Sindi等9探索了睡眠障碍与老年人慢性病共病发展速度之间的联系，在对4552名60岁以上老年人进行为期9年的随访中发现,中度至重度睡眠障碍与慢性疾病累积速度加快相关。由上可见，睡眠障碍在慢性病共病的发生发展中起到一定作用，而在慢性病共病人群中睡眠问题也更加明显。Smith等10对46个中低收入国家237023名成年人数据进行分析发现，与无慢性疾病相比，患有1、2、3和4种慢性疾病的患者出现睡眠问题的概率分别为2.39倍(95%
6、CI=2.14266)、4.13倍(95%CI=3.624.71)、5.70倍(95%CI=4.866.69)和9.99倍(95%CI=8.1812.19)0慢性病共病与成年人睡眠问题的概率显著增加相关。Helbig等11首先证实了各慢性疾病共病模式与失眠高发率之间显著相关，该研究纳入3833名65岁及以上老年受访者，通过询问是否存在入睡困难、睡眠困难、白天疲劳症状及程度对失眠进行认定，并对不同常见慢性病共病模式人群的睡眠情况进行分析，结果发现，失眠发生率最高的为高血压-眼病共病模式，其次为高血压-心脏疾病共病模式，高血压-糖尿病共病模式。该研究尚存在一定局限性，其探讨的慢性疾病共病模式仅限两
7、病一组，但现实中患2种以上慢性疾病的患者不在少数，且该研究的纳入人群及病种都存在一定局限。2.睡眠障碍与慢性病共病联系的机制：越来越多的研究结果证实了睡眠障碍与慢性病共病之间的双向联系，但其潜在机制仍在探索之中。先前的研究表明,睡眠障碍与炎症标志物的失调有关。如睡眠障碍与较高水平的C反应蛋白和白细胞介素-6有关，这些炎症标志物在慢性疾病累积速度较快的人群中也是普遍升高的12o其次，睡眠障碍与代谢受损有关。睡眠不足的人更有可能有不规律的食物摄入及更高的能量摄入，其食欲调节激素（如瘦素和胃饥饿素）的水平出现改变。止匕外，睡眠不足的人通常身体活动少,能量消耗少,这些因素已被证明与代谢性疾病的风险增加
8、有关9,13o此外,下丘脑-垂体-肾上原thehypothalamic-pituitary-adrenalzHPA）轴的失调也与睡眠障碍有关。睡眠质量差会增强HPA轴的反应性,并与白天较高的皮质醇水平有关。HPA轴过度激活正是糖尿病、心血管疾病以及神经精神疾病发生发展的重要机制。睡眠障碍和HPA轴失调之间的关系可能是双向的，因为HPA轴过度激活也与睡眠质量差有关140而一些慢性疾病相关症状、药物治疗相关不良反应、疾病所致情绪障碍（如焦虑、抑郁）均可对睡眠产生影响。二、共病多重用药与睡眠障碍1 .多重用药模式及对睡眠的影响：目前对多重用药还没有确切的定义，基于以往的研究，多种药物使用或超出实际治
9、疗需求的不合理用药均属于该范畴，而针对多重所对应的药物种类数尚未达成共识，大部分研究将同时服用5种药物定义为多重用药15J60在目前一病一指南的情况下，慢性病共病患者同时服用多种药物已是常态。Aoki等17学者探究了共病模式与多重用药的关系，在纳入17种慢性疾病后确定了5种相关共病模式存在过度多重用药（同时使用10种处方药或非处方药），即心血管-肾脏-代谢疾病模式，神经-精神疾病模式，骨骼-关节-消化系统疾病模式，呼吸-皮肤系统疾病模式以及恶性肿瘤-消化-泌尿系统疾病模式，其中相关性最强的是心血管-肾脏-代谢疾病模式和恶性肿瘤-消化-泌尿疾病模式，并且后者还与较高的给药频率、药物不良反应风险及
10、治疗负担相关。多重用药使药物相关的健康风险随之增加包括潜在的药物-药物相互作用、药物-疾病相互作用的风险以及药物不良反应。法国一项纳入1266名全科医生的横断面研究显示，大多数受访的全科医生都认为临床指南在慢性病共病患者中的适用性下降，遵从指南可能一定程度地增加了多重用药及药物不良反应风险口8o研究证实，随着多重用药的增加，睡眠总体质量显著恶化，即使排除了精神药物的使用，仍发现剩余药物的多重使用与睡眠质量下降相关，多重用药增加了失眠的患病风险1602 .影响睡眠的常见药物:研究指出,许多药物都有可能扰乱睡眠-觉醒功能，源于它们对多种参与睡眠-觉醒调节的受体和神经递质的药理学影响。参与促进觉醒的
11、神经递质包括有5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱、组胺、食欲素和谷氨酸等，通过与相应受体结合增加觉醒并减少非快速眼动睡眠和快速动眼睡眠。而腺昔、前列腺素D2、一氧化氮等促进睡眠,尤其是非快速动眼睡眠19o心血管疾病治疗中常用的B受体阻滞剂具有较高亲脂性，易进入中枢神经系统发挥作用，而较高的眼受体和5-羟色胺受体占有率似乎是潜在导致睡眠中断的重要因素。B受体阻滞剂还通过阻断松果体的交感神经信号来抑制褪黑激素的产生，导致启动睡眠的昼夜节律信号减弱，引起睡眠障碍20o大剂量抗帕金森病药物则可能通过兴奋多巴胺受体,增加觉醒并减少非快速眼动（REM）和REM睡眠。摄入非笛体抗炎药后的睡眠中断潜在
12、机制，可能与抑制前列腺素合成的直接和间接后果有关，包括前列腺素D2的减少、褪黑激素分泌减少和体温改变210皮质激素对HPA轴及细胞因子的影响也是可能导致失眠的潜在机制22o除此之外，利尿剂的使用可能引起夜尿增多影响患者睡眠，一些药物的不良反应,如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）类药物导致的干咳也会不同程度地影响睡眠。这些药物均是慢性病患者的常见用药，慢性病共病患者中，发生睡眠障碍风险相关的药物使用概率也更大。慢性病共病患者相较非共病患者承受着更大的多重药物使用风险，从而加剧了药物-药物相互作用，药物疾病相互作用导致的睡眠问题发生风险。因此，慢性病共病患者多重用药问题相较单一疾病患者在睡眠问题
13、的发生中具有更难以忽视的影响。但目前直接针对慢性病共病患者多重用药与睡眠障碍相关性的研究证据较少，未来的研究可以聚焦于不同慢性疾病共病模式的多重用药情况分析，以及慢性病共病患者中的多重用药与睡眠问题的机制研究。三、慢性病共病患者的精神心理健康与睡眠障碍慢性病共病患者潜在的心理健康问题也是睡眠障碍发生的一个危险因素。睡眠质量与心理健康状态之间紧密关联，失眠是焦虑抑郁常见临床表现之-,也是焦虑抑郁发生及加重的原因。一项研究发现，高达57.4%的失眠患者被报道罹患精神心理相关疾病在随访1年后该数据增高至67%23Jo多种慢，雌病与睡眠障碍的相互作用关系，已经存在的慢性疾病将会诱发或加重精神健康问题2
14、4L加拿大一项纳入1315名成人受访者的横断面研究显示,接近25%的慢性病共病患者被报道合并有抑郁或焦虑相关心理疾病,尤其在肥胖人群中,慢性病共病与心理健康状况不佳(OR=3.58,95%CI:2.076.22)z心理压力(OR=3.71,95%CI:2.146.42),重度抑郁发作(OR=5.16,95%CI:2.929.13),情绪障碍(OR=2.31,95%CI:1.413.78)和焦虑障碍(OR=2.46,95%CI:1.464.16)相关(P0.001)25oWei和Mukamal26将慢性疾病对身体功能的影响进行加权，开发出慢性病共病加权指数以对共病进行量化，通过大型前瞻性队列研究
15、揭示了慢性病共病与较高的自杀死亡风险及较差的精神健康相关生活质量密切相关，慢性病共病加权指数与自杀死亡风险增加呈近似线性关系，这些结果强调了慢性病共病所带来的巨大精神健康负担。韩国一项横断面研究对17638名成人受试者数据进行分析，评估睡眠持续时间、心理健康状况和慢性病患病率之间的关系，结果显示心理疾病状态，如焦虑、抑郁症状同样与较短睡眠时长相关，当对包括精神健康在内的因素进行调整后，任何该研究范畴内的慢性疾病均表现出与较短的睡眠时长(6h)存在相关性27o以上研究证据间接阐明了共病患者精神心理健康状态与睡眠障碍相关。睡眠障碍和心理健康状况相互影响，其潜在机制包括去甲肾上腺素、血清素、多巴胺等
16、单胺类神经递质的产生和传递失调28,与慢性压力及炎症相关的HPA轴异常激活29,谷氨酸和食欲失调,大脑神经营养因子的改变以及大脑神经可塑性功能障碍等30o长期的躯体疾病负担、治疗负担损害了共病患者的心理健康，而进一步导致或加重睡眠障碍，这些因素相互作用，造成了共病患者较差的生命质量。目前尚缺乏针对慢性病共病患者群体的心理疾患与睡眠障碍关系的研究，未来的研究可聚焦于此,并探索控制或纠正其心理相关问题后对睡眠以及总体健康状况的改善情况。四、慢性病共病患者睡眠障碍的治疗对于慢性病共病患者睡眠障碍的治疗，应在积极控制基础疾病的同时兼顾改善睡眠质量及增加有效睡眠时间。在对基础疾病进行治疗时，应以患者为中心综合考虑，优化精简治疗方案，尽量减少有睡眠障碍不良反应或药物-药物间作用引起睡眠障碍的药物使用。1 .非药物治疗方法：美国睡眠医学学会指出
