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1、最新：生长激素对1型糖尿病合并生长迟缓儿童影响的研究进展摘要患有1型糖尿病的儿童与健康的同龄人相比，胰岛素样生长因子-1更低，更易合并生长迟缓。国际青少年糖尿病联盟在营养管理指南中指出，监测儿童线性增长是糖尿病管理的重要组成部分。但是，由于生长激素切点值不确定及担心生长激素、胰岛素两种拮抗激素联合应用血糖控制不佳,对于1型糖尿病合并生长迟缓的患儿，儿科医生常在应用生长激素/胰岛素样生长因子1、胰岛素联合治疗方面犹豫不决。该文综述了生长激素对1型糖尿病合并生长迟缓儿童各方面影响的研究进展，以期为生长激素/胰岛素样生长因子1治疗1型糖尿病合并生长迟缓患儿提供临床参考。【关键词】生长激素；胰岛素样生
2、长因子1；1型糖尿病；生长迟缓；儿童1型糖尿病(type1diabetesmellitus,T1DM)约占儿童期各型糖尿病总数的90%,是危害儿童健康的重大儿科内分泌疾病，我国近年发病率为2/10万510万，5岁儿童发病率年平均增速5%34%,提示发病呈现低龄化趋势1L目前，国内对T1DM的治疗及长期管理取得了很大进展，但在某些方面仍面临挑战。2018年，国际青少年糖尿病联盟在营养管理指南中指出，监测儿童线性增长是糖尿病管理的重要组成部分20研究发现，患有TlDM的儿童和青少年与其他健康的同龄人相比，个子更矮，体重更轻3o一项有关160例儿童的回顾性队列研究发现,在5岁之前确诊T1DM的患儿身
3、高损失最大,需要更多地关注生长发育；糖化血红蛋白A1c(glycosylatedhemoglobin,HbAIC)呈上升趋势的儿童与血糖稳定的儿童相比身高发育差，糖尿病患儿血糖的情况与生长发育具有相关性40因此，关注T1DM患儿生长发育问题也尤为重要。但是,对于T1DM合并生长迟缓的患儿，儿科内分泌医生常常对应用重组生长激素(growthhormone,GH)/重组胰岛素样生长因子-IQnsuIin-Iikegrowthfactor1,IGF-I)与胰岛素联合治疗犹豫不决。这其中的原因主要有2个：(1)既往糖尿病儿童IGF-I正常值和生长激素切点值的不确定性；(2)担心应用生长激素、胰岛素这两
4、种存在拮抗作用的激素影响糖尿病患儿血糖的控制情况5,从而加速糖尿病并发症的进展。因此,有必要明确GH/IGF-1轴与T1DM各个方面的关系，从而在T1DM合并生长迟缓患儿的治疗上有的放矢。本文将GH/IGF-1对TlDM合并生长迟缓儿童影响的研究进展作一综述。1 GH/IGF-1轴与TlDM的生理、病理生理GH由191个氨基酸残基组成。与许多激素一样，GH也是脉冲式分泌的，并受下丘脑两个主要因素调节：刺激GH释放的生长激素释放激素和抑制生长激素分泌的生长抑素。GH/IGF-1轴包括几个成员：调节GH分泌的GH释放激素、GH、GH受体(growthhormonereceptor,GHR)xIGF
5、-1、IGF-1受体(insulinIkegrowthfactor1receptor,IGF-IR)及GHR的下游介质。循环中的IGF-I与IGF结合蛋白(IGF-bindingproteins,IGFBPS)和酸性不稳定亚单位(acidlabileSUbUniIALS)结合，延长IGF-I在血清中的半衰期，同时负反馈调节GH的分泌6OGH对肝脏以及肌肉、脂肪和骨骼等其他器官的作用是通过GHR介导的，GHR是几乎在所有组织中都存在的细胞因子样受体，当GH与GHR结合后，受体的胞内区发生构象变化，伴随着JAK2蛋白的磷酸化，将信号转导到激活基因转录的STAT5蛋白,从而发挥作用。近年来，GH/I
6、GF-1轴在许多方面发挥重要生理作用，受到广泛关注6o尽管GH和胰岛素被认为是代谢上的拮抗激素，但胰岛素在介导GH的作用中发挥了允许性作用门脉循环中的胰岛素增加肝脏GHR的表达,减少IGFBP-1的产生。反之,T1DM的门静脉低胰岛素会减少GHR的表达,导致IGFBP-1含量增加，降低IGF-1游离的生物活性成分，从而导致儿童生长迟缓；T1DM的慢性炎症也加重了这些影响。同时，IGF-I的降低还会导致GH高分泌，引起胰岛素抵抗、并刺激局部组织的IGF-1升高，诱发糖尿病肾病、视网膜病变等并发症。但是，T1DM患儿的门静脉低胰岛素并不能通过常规的皮下途径得到改善，这可能与皮下注射并不能改善门静脉
7、胰岛素浓度有关，见图1。Hoskins等7比较TlDM患儿和其未患病的同卵双胞胎的身高，发现TlDM患儿更矮，且生长迟缓在症状出现前几个月就已经出现。大多数报告显示T1DM患儿在青春期前和青春期线性生长受损，病程和代谢控制可影响儿童的线性生长模式和最终成年身高4o注:TIDM：1型惭尿病;CH：生长激素:CHR:生长St素受体；ICFI:胰岛素样生长因于I；ICFBP“：胰岛索悻生长因子结合鬣白I图1TIDM对GHZIGF-I轴的影响2 GH/IGF-1轴对糖代谢的影响空腹状态下,常为GH单独作用促进内源性储存的脂质动员和氧化，降低胰岛素靶组织对胰岛素的敏感性，来维持空腹血糖；进食后，全身胰岛
8、素水平升高，肝门静脉胰岛素水平升高，促使IGF-I合成增强、同时抑制IGFBP-I的合成，具有生物活性的IGF-I（循环IGF-I）水平升高，通过刺激外周组织对葡萄糖的摄取和利用来降低血糖，最后负反馈抑制垂体GH分泌8o3 GH/IGF-1轴对骨代谢的影响儿童线性增长由长骨末端生长板决定。生长板细胞可分为3个阶段:静止、增殖和肥大。GH/IGF-1在软骨细胞的增殖、分化和肥大中起主要作用，从而介导线性骨生长6oT1DM会导致骨密度的降低，增加骨质疏松症、骨折风险，并发骨愈合及骨再生问题。ZhU等9通过荟萃分析发现T1DM患儿骨密度显著降低，从而可能存在并发骨折的高风险6o骨髓基质含有间充质干细
9、胞(mesenchymalstemcells,MSCs)oMSCS是一种多能的贴壁细胞，可分化为成骨细胞(OSteoblaSt,0B)、脂肪细胞和软骨母细胞。GH和IGF-I刺激MSCs和成骨前体细胞的增殖，但也促进其向OB分化。来源于人骨小梁的MSCs在含有GH的培养液中培养，表现出脂肪细胞被抑制、骨保护素增加10oMSCs上IGF-1R的激活触发Runx2表达增加,Runx2是MSCs向成骨细胞转化所必需的，然后激活成骨细胞特异性转录因子，使成骨细胞的激活。总而言之，GH/IGF-1轴对骨骼生长和矿物质获取的调节起着核心作用，血清IGF-I水平降低不仅影响线性生长,也影响放射骨生长。GH和
10、IGF-1过量时，也会刺激骨吸收，损害骨重塑。所以，对重组人生长激素(recombinanthumangrowthhormone,rhGH)齐IJ量需进行严格的监测。4 GH/IGF-1轴对肾脏的影响GH在垂体合成，而GHR和IGF-I可以在肾脏中表达。研究者们在GH对于肾脏是否起保护作用持不同观点。遗憾的是,目前尚无关于GH或IGF-I缺乏患者肾脏组织病理学变化的资料。Adema等11发现GH治疗增加了生长激素缺乏(growthhormonedeficiency,GHD)患儿的Klotho浓度，有助于保护患儿肾脏。Klotho是一种130kDa的膜结合蛋白，主要在肾脏合成,发挥着一定肾脏效应
11、12oKlotho主要表达于远端肾小管，少量表达于近端肾小管，它在血液循环中对脏器起保护作用13o但是，大剂量的rhGH可能导致急性液体滞留,从而出现浮肿、体重增加和腕管综合征等症状，这些症状通常在减少剂量后或自发消失14orhGH还可能是诱导足细胞损伤的原因之一150目前JGF-I和糖尿病肾病的相关性说法不一，还需大量临床试验进行佐证。5 GH/IGF-1轴对视网膜的影响我国糖尿病视网膜病变(diabeticretinopathy,DR)的患病率为23.0%43.0%16-17,有必要关注糖尿病儿童视网膜病变。很多证据表明，生理水平的IGF-1促进视网膜细胞的生长、分裂，过量的IGF-1会加
12、剧DR进展。生长抑制素类似物奥曲肽也可以延缓DR进展18,这说明GH和IGF-I升高可能是视网膜病变的危险因素，可能是由于IGF-1通过激活缺氧诱导因子，增加眼中血管内皮生长因子(VaSCUIarendothelialgrowthfactor,VEGF)的表达，VEGF可以通过蛋白激酶C介导的蛋白磷酸化引发血-视网膜屏障的破坏,导致糖尿病黄斑水肿190综上，过量的IGF-I可能是引起DR进展的危险因素，因此TlDM患儿应用时，应对rhGH或重组人IGF-I(recombinanthumanIGF-1,rhIGF-1)剂量严格的要求，尚需大量的临床试验去研究GH及IGF-1剂量的安全范围。6 r
13、hGH、rhIGF-1对TlDM的治疗6.1 rhGH对TlDM治疗目前，有关TIDM合并GHD儿童的rhGH治疗的文献很少，具体T1DM合并生长迟缓患儿中存在GHD比例暂无研究20OBonfig等20以辉瑞国际生长数据库中24例T1DM合并GHD儿童，与15024例仅患GHD的儿童进行比较，发现两组对rhGH治疗的反应相似，且rhGH治疗在两组患者中代谢均是安全的。目前rhGH应用于T1DM未合并GHD患儿的报道也不多。根据T1DM对GH-IGF-I影响机制21,由于TlDM会导致GH高分泌，促使组织中IGF-I的升高,导致肾脏的肥大、视网膜的病变，T1DM患儿肝脏GHR减少，补充外源rhG
14、H并不能很好的利用，反而会增加糖尿病并发症的风险2106.2 rhIGF-1对T1DM治疗Quattrin等22研究表明给予rhIGF-1可改善T1DM患儿胰岛素敏感性并减少胰岛素需求量。SaUkkOnen翱23也发现rhIGF-1和IGFBP-3联合应用可恢复循环IGF-I和IGFBP-3水平,抑制T1DM的高GH分泌，改善胰岛素敏感性。综上,T1DM合并GHD患儿应用rhGH可能利大于弊而未合并GHD患儿可能弊大于利由于TlDM会导致循环中IGF-I的减少补充rhIGF-1有利于改善生长迟缓及相关并发症。但治疗剂量、停用时机等还需大量临床研究证实。7小结近年来，T1DM患儿的不同年龄IGF-1参考值已经发布24J1DM也不应成为生长迟缓患儿应用rhGHxrhIGF-1的障碍。同时，研究也证实T1DM患儿IGF-I水平低于正常同龄同性别儿童，合并GHD患儿应用rhGH可能利大于弊,而未合并GHD患儿可能弊大于利，补充rhIGF-1被证实有利于改善生长迟缓及相关并发症。但GH/IGF-1对糖尿病儿童肾脏、视网膜影响方面仍然存在不确定性，需要进行大量的动物及临床实验研究。随着医疗水平的日益提高J科内分泌医生在对TlDM患儿有效治疗的基础上，仍有必要对患儿生长相关问题进行关注，从而有益于患儿成年后的长期发展。
