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1、最新：自身免疫生胰腺炎诊治进展摘要自身免疫性胰腺炎(AIP)是一种罕见类型的胰腺炎。其诊断主要根据对胰腺实质和胰管成像、血清学检测、其他器官受累情况、胰腺组织病理学和对类固醇激素治疗的反应5个方面的综合评估。在治疗上，AIP的标准治疗方法是口服糖皮质激素。利妥昔单抗也被建议用于复发的I型AIP的诱导缓解和维持治疗。在特定的病人中，免疫调节剂也可用于维持缓解病情。此外，包括生物制剂等一些副反应更少的疗法可能成为类固醇激素和免疫抑制剂的有效替代方案。自身免疫性胰腺炎(autoimmunepancreatitis,AIP)作为一种罕见的胰腺炎，具有特殊的组织学表现和对类固醇的阳性反应。Yoshida
2、等1于1995年首次描述AIPo由于AIP病人常伴IgG4水平升高以及与之相关的全身性疾病，故被纳入IgG4相关性疾病(IgG4-relateddisease,IgG4-RD)的范围22011年，国际胰腺病学会发布了AIP诊断标准国际共识，将其定义为一种由自身免疫介导的特殊类型胰腺炎，以伴有胰腺肿大、梗阻性黄疸、淋巴浆细胞浸润合并纤维化为特征，并对类固醇有显著反应31AIP最常见的初始临床症状是合并远端胆管狭窄的梗阻性黄疸与胰腺局灶性肿大，这也是病人被误诊为胆胰系统的恶性W瘤的主要原因。本文对AlP的分型、诊断和治疗的最新进展做一综述。2009年,Honolulu共识会议依据组织学分型将AIP
3、可分为淋巴浆细胞性硬化性胰腺炎（I型AIP）和特发性导管中心性胰腺炎（11型AIP）40二者在流行病学、发病机制、组织学模式和自然史方面均存在区别。I型AIP是IgG4-RD的胰腺表现，其特征是淋巴浆细胞浸润每个高倍镜视野（HPF）有10个IgG4阳性（IgG4+）的浆细胞、席纹状纤维化和闭塞性静脉炎。临床上JgG4-RD是一种可影响几乎所有器官的全身疾病,因而I型AIP常合并腹膜后纤维化、慢性主动脉周围炎、自身免疫性垂体炎和硬化性胆管炎等IgG4-RD的常见表现。根据受累器官,可以将G4-RD分为4种特征性表型：肝胆胰疾病、腹膜后纤维化伴或不伴主动脉炎、局限于头颈部的疾病以及伴有全身受累的M
4、ikUIiCZ综合征，其中肝胆胰疾病是最常见的表型，局限于头颈部的疾病表型以女性和亚洲病人为主，MikUIiCZ综合征病人血清中IgG4的水平最高，而腹膜后纤维化病人血清中的IgG4水平最低50与I型AlP相反，II型AIP并非一种全身性疾病，胰腺是唯一受影响的器官。其纤维炎性过程主要累及中、小胰管，同时伴有中性粒细胞浸润。在中、小胰管和腺泡中出现粒细胞上皮病变也是11型AIP典型的病理征象6-7O在15%30%的病例中，11型AIP与炎症性肠病（inflammatoryboweldiseasezIBD）有关，尤其是溃疡性结肠炎。临床上，II型AlP多见于年轻病人，典型临床表现为急性胰腺炎。近
5、年来，第3种类型的AIP被提出,并指定为分型不明确（nototherwisespecified,NOS）8o这并不是一种真正的疾病分型,而是AIP的一种形式,不能归类为I型或11型。其可能是IgG4血清阴性的工型AIP、未确诊的II型AIP或重叠综合征。该类病人通常不伴有其他器官受累，其影像学特征和对激素的反应与I、11型AIP相似，但临床和流行病学参数却与I、II型AlP不同如以黄疸为首发症状的病人比例介于工、II型AIP之间。此外，AIP-NOS的急性胰腺炎发生率与11型相似，临床复发情况与I型相似902 AIP的诊断AIP最常见的初始临床症状是出现梗阻性黄疸、胰腺局灶性肿大、腹痛或腹部不
6、适，正因为AIP无特异性临床表现，从而使得在某些情况下区分AIP和胰腺癌变得非常困难，一旦将其误诊为胰腺癌，不仅造成医疗资源浪费，更使病人经受不必要的手术创伤。因此，日本胰腺学会（JPS）于2002年提出了全球首个AIP诊断标准，并于2006年进行了修订。此标准综合考虑了AIP的影像学、血清学和组织病理学特征101但由于其着重关注影像学特征，而忽略了该疾病的其他两个基本方面：对皮质类固醇治疗的明确反应和其他器官的累及，使其存在一定局限性。随后，美国梅奥医学中心根据AIP的5个主要特征（组织学、影像学、血清学、其他器官的累及和对皮质类固醇治疗的反应）提出了新的诊断标准。2011年，国际胰腺病协会
7、在对现有标准进行审查后，从胰腺实质和胰管的成像、血清学、其他器官受累情况、胰腺组织病理学和对皮质类固醇治疗的反应5个方面制定了AIP的国际诊断标准，并区分了I、11型AIP30该标准描述了I、口型AlP诊断特征并依照循证医学将证据强度分为两个等级：典型或高度提示AIP为1级，不确定或提示AlP为2级（表1、2该标准也是目前诊断AIP的临床应用标准，诊断效能高于其他标准。2.1 AIP的影像学表现影像学检查在AIP诊断中发挥重要作用。所有临床常用的影像学方法对AlP的诊断和鉴别诊断均有一定的益处。超声检查可表现为该病特有的胰腺腊肠样肿大；CT检查则可通过发现胰腺周围边界清晰的低密度胶囊样边缘为诊
8、断提供证据，其原因为：由于胰腺边缘通常反映胰腺周围脂肪组织的纤维炎性改变，而AIP会导致胰周发生大量淋巴细胞浸润合并纤维组织增生，从而导致胰腺肿大，失去羽毛状轮廓，这一发现对I型AIP诊断具有高度特异性11o虽然MRl检查在腺体弥漫性、局灶性或节段性肿大方面不太具体，但其对胰管及其次级分支的显现有不可替代的地位。例如AlP病人在磁共振胰胆管成像(magneticresonancecholangiopancreatography,MRCP)的典型表现是胰管多段狭窄，同时其累及范围常与胰腺病变有关，范围通常较长，且狭窄段多有侧支出现，但与胰腺癌相比，其狭窄上游胰管常无扩张或有轻度扩张。超声内镜(e
9、ndoscopicultrasound,EUS)对于胰腺形态和结构的显示则更为清晰，50%的AIP病人表现为胰腺低回声增大,约40%的AIP病人胰腺内部有不规则的低回声灶120EUS不仅在胰腺癌与AIP鉴别诊断中具有重要作用，其另一重要优势是可以进行针对性的腺体活检13o内镜逆行性胰胆管造影(endoscopicretrogradecholangiopancreatography,ERCP)在临床上并不作为一种基本的检查方法，但其表现出的胰管及其次级分支的多发狭窄，可能是AIP的典型特征。2.2 AIP的血清学表现I型AIP的血清学诊断标准是IgG4水平,文献报道，该标准的上限为1.35-1.
10、40gL14o通常认为，血清IgG4水平增加1倍以上是诊断AIP的有效标志。然而，血清IgG4水平升高1.35g/L不是AlP所特有在10%的胰腺癌病人中也发现了这一现象,并且在慢性胰腺炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎或干燥综合征病人中也有发现,这导致存在血清IgG4升高的胰腺癌与AIP的鉴别诊断非常困难。血清IgG4水平虽然是AIP重要的诊断标准，但其能否发挥预测疾病的作用目前还不清楚。一些存在潜力的诊断标记物，如抗碳酸酊酶2抗体(anti-carbonicanhydrase2,ACA2抗纤溶酶原结合蛋白(plasminogen-blindingprotein,PBP)或乳铁蛋白抗
11、体(antilactoferrinantibody,ALF),尚未被研究证明价值15o近年来,其他血清学标记物也被发现有助于I型AIP的诊断，其中部分指标还可能有助于监测疾病活动和对治疗的反应。Minaga等16研究发现,参与IgG4-RD发展的-干扰素(IFN-OO和白细胞介素-33(IL-33)也可成为I型AIP的诊断标记物，作用与血清IgG4相当；Tabibian等17开发的一种用于分析G4+RNA分子的定量聚合酶链反应(PCR),并用于两个欧洲医疗中心的前瞻性病例对照研究。结果显示，与IgG4蛋白相比，IgG4+RNA可能是一种更准确的诊断标记物。通过流式细胞术和酶联免疫吸附试验(EL
12、ISA)测定的循环浆细胞和CC-趋化因子配体18(CCChemokineligand-18,CCL-18)也被认为是有价值的生物标记物，其不仅用可于诊断，而且还可用于监测疾病进展。但仍需要进一步的研究来验证上述方法。粒细胞病变的淋巴浆细胞性硬化性胰腺炎。其他征象为席纹状纤维化、闭塞性静脉炎和大量IgG4+浆细胞浸润。诊断11型AIP的关键是检测到胰腺小叶导管壁上皮粒细胞浸润和胰腺组织中无或极少浸润IgG4+细胞。获取胰腺组织样本最常用的途径是通过EUSo尽管EUS引导下的细针穿刺(EUS-FNA)是一种成熟的胰腺癌诊断方法，但其获得的标本可能不足以诊断AIP,需要使用更大口径的穿刺针或其他特殊
13、设计的针进行胰腺组织学活检18-19o即使获得合适的组织样本，也不能在相当数量的病人中获得明确的组织学验证，因为I型AIP几乎不可能同时出现上述4种组织学特征。而对于11型AIP,由于其多表现为大量中性粒细胞浸润波及胰腺小叶导管导致粒细胞上皮损害(granulocyticepitheliallesions,GEL),同时很少伴有IgG4+浆细胞浸润，从而使一些诊断标准仅依赖于是否存在淋巴浆细胞浸润，而不需要浸润位于导管周围，也不需要标本中必须包括小动脉、小静脉和胰腺导管。虽然这种标准可提高诊断的敏感度，但其特异度较低，导致AIP与伴淋巴浆细胞浸润的胰腺癌鉴别诊断存在困难。3 AIP的治疗各国学
14、者已经对AIP的治疗提出了诸多建议。自2016年以来,基于共识陈述，提出AIP治疗只适用于有下述症状的病例。(1)胰腺受累：如梗阻性黄疸、腹痛、背痛。(2)其他器官受累：如胆道狭窄引起的黄疸等。对于无症状的病人，如果有下列特征之一，也可以考虑治疗：(1)影像学上持续的胰腺肿块。(2)IgG4相关性硬化性胆管炎病人伴持续性肝功能指标异常。根据目前的文献，10%25%的IgG4-RD病人无需药物治疗即可自行缓解症状20o根据上述治疗AIP的国际共识，类固醇激素是所有活动性AIP病人的一线药物。在存在激素治疗禁忌证的情况下，利妥昔单抗是公认的唯一具有诱导缓解的药物，而其他免疫抑制剂的疗法（如硫嘤票吟
15、）作为单药使用时疗效并不显著21o3.1 类固醇激素糖皮质激素对免疫系统具有多效性作用,可通过抑制树突状细胞的成熟和抑制模式识别受体下游的信号转导，进而抑制固有免疫反应的启动；糖皮质激素还抑制许多促炎细胞因子的表达，其中许多与AIP发病机制有关22。临床上常规使用泼尼松初始剂量为每日0.60.8mgkgd（一般为3040mg/d）,持续1个月，24周后评估疗效。此后，泼尼松每2周减量5mg,36个月后停用。对于难治性病人,可采用激素微脉冲疗法（甲泼尼龙500mg3d,2个疗程,间隔4d）可能有效。尽管大多数AIP病人在糖皮质激素诱导治疗后容易获得缓解，但在初始治疗后或初始治疗期间复发较常见，这
16、也是临床实践中具有挑战性的问题。高达33%的病例经类固醇激素诱导治疗成功后出现疾病复发。在这种情况下，持续时间1年的小剂量类固醇激素治疗可降低复发风险。目前，由于西方学者反对在初始缓解的AIP病人中常规使用维持性激素治疗，因而世界各地的维持性激素治疗方法存在显著差异。相反，日本指南建议对所有I型AIP病人进行3年的类固醇激素维持治疗以降低复发风险。最近，Yoon等23证实I型AIP病人的复发率随着激素治疗时间的延长而降低，最长可达36个月。此外，在选择维持性激素治疗时还应慎重考虑与长期激素治疗相关的不良反应。3.2 免疫抑制药物为避免糖皮质激素治疗的长期不良反应,可考虑使用免疫抑制药物辅助其减量，包括硫嘤噂畛(azathioprine,AZA1吗替麦考酚酯、环抱素A、甲氨蝶岭、环磷酰胺等。近期的一项Meta分析结果发现，85%的复发病例使用AZA,其次最常用的治疗是吗替麦考酚酯
