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1、结直肠癌肝转移诊疗指南2023主要内容肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官，约有15%25%结直肠癌患者在确诊时即合并有肝转移，而另15%25%的患者将在结直肠癌原发灶根治术后发生肝转移，其中绝大多数（80%90%）的肝转移灶初始无法获得根治性切除。肝转移也是结直肠癌患者最主要的死亡原因，未经治疗的肝转移患者的中位生存期仅6.9个月，无法切除患者的5年生存率低于5%,而肝转移灶能完全切除或可以达到无疾病证据（noevidenceofdisease,NED）状态患者的中位生存期为35个月，5年生存率可达30%57%.研究表明，有一部分最初肝转移灶无法根除的患者经治疗后可以转化为可切除或达到NED
2、状态。因此，通过多学科团队（MDT）对CCLM患者进行全面的评估，个性化地制定治疗目标，开展相应的综合治疗，以预防CCLM的发生、提高肝转移灶手术切除率和5年生存率。为了提高我国CCLM的诊断和综合治疗水平，受卫生部临床重点学科项目资助（2008-2010年）,中华医学会外科分会胃肠外科学组和结直肠外科学组、中国抗癌协会大肠癌专业委员会自2008年起联合编写了结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南。一 .结直肠癌确诊时肝转移的诊断I二 .结直肠癌肝转移的预防I=结直肠癌确诊时合并肝转移的治疗（转移灶可切除）四.结直肠癌确诊时合并肝转移的治疗（转移灶不能切除）I治疗I治助治疗II监测I（推桐蒜般吊个月
3、）11不可切除的. 结自肠癌诊 时合并肝转移全身治疗（化疗 祀向药物）JdM VR/MSLIL也并 可选免疫检看点 抑制剂治疗 考虑晚发灶切除同步或分 转为可切除T嚣牌 I肝转移灶仍为不可切除1图6对晚期一结H肠癌肝转移有效 的化疗方案或肝动脉港注治疗*全身化疗或如果蜃希已接受术IW治疗.可 考虑观察或缩短化疗周期如枭患并达到W：D状态 2年内每3个月检测CEA等 适H的肿痛标记物,肝脏超 声.病史询问和体格检育I次,2年后每6月I次.共 5年 2年内每6个月/盆Ie 增强CT以后每6T2个月 I次,共5年五.结直肠癌根治术后发现的肝转移的治疗11结在版癌根治术 后的肝转移（含肝 转移灶切除术
4、后 复发）可切除不可切除.既往未化疗既往化疗12个月、既往12个月内曾行化疗术前化疗I切除有效化疗方案或切除+肝动脓海注治疗 有效化疗方案 既往12个月内曾行F。LFoX辅助化疗A FoLFoX辅助化疗距今12个月 既往采用54T/I.V或板培他滨治疗 既往未化疗 dMIRMSI-H患者可选免疫检查点抑制剂I卜。LHRl IE向药物IfwoxT或I %.效化疗方案/转为可切除-J 不可切除“外效化疗方案六.不可切除结直肠癌肝转移的治疗第2次进展后的治疗瑞戈作尼或映味格尼或TAS 102 土贝伐珠单抗或殷佳支持 治疗免咬检套点抑制剂（未使用过 读类治疗的dMMRMSMi结 K炀胞肝转移患者）患者
5、不能耐受 联合治疗H卡塔他滨土把向药物功能状态有改善功能状态没有改弹按上述第I次进展后的治疗最佳支持治疗美IN癌症联合委员会（AJCC）结I1LlftIftTNM分期系统（第八版.2017年）原发肿橘（T）TxTOTUTlT2T3T4aT4l原发肿痛无法律估无原发肿痛原位瘀:黏膜内癌（侵犯黏膜固有层）肿痛侵犯黏膜EG肿痛侵犯周有肌层肿辎穿透固有肌层抵达浆膜下,或侵犯无腹膜覆盖的结自胸旁组织肿福穿透至脏以腹膜（包括肿帏所致肠道严SR穿孔/肿瘤经炎症区域持续浸润到达脏层废膜表面）肿痛与邻近器官唐I织结构粘连.或出接侵犯其他器宜/41织区域淋巴结（N）NXNONlNlaNlbNlcN2N2aN21)
6、区域淋巴结无法评估区域淋巴结无转移13枚区域淋巴结转移（淋巴结中的肿端M）2mm）,或存在癌结%而淋巴结阴性1枚区域淋巴结转移23枚区域淋巴结转移无区域淋巴结转移,但肿瘤在浆膜b、肠系膜或无I腹膜植IK的结ft肠旁”（肠系膜筑织中种植4枚或4枚以上区域淋巴结转移44枚区域淋巴结转移7枚或更多的区域淋巴结转移远处转移（M）MO无远处转移Ml有远处转移Mla转移局限在单个器官或部位（如:肝脏、肺、卵巢.非区域淋巴结转移）,无腹膜转移Mlb转移超过一个器官/部位,无腹膜转移Mlc转移至腹膜表面,伴/不伴其他器官/部位转移分期分组分期TNMDukes分期MAC0TisNOMO一TlNOMOAA1T2N
7、OMOABlIlAT3NOMOBB2IIBT4aNOMOBB2IlCT4bNOMOBB3T1/T2NIZNlcMOCClIllATlN2aMOCClT311,4aNIZNlcMOCC2IIIBT2113N2aMOCCI/C2Tlf2N2lMOCClT4aN2aMOCC2IIlCT3114aN2bMOCC2T4lNI/N2MOCC3IVA任何T任何NMlaIVB任何T任何NMlb一IVC任何T任何NMlC组织学分级（G）Gx分化程度不能被评估Gl高度分化G2中度分化G3低度分化G4未分化临床危险评分（CRS）包括以下5项参数，每符合1项计1分（02分为CRS低评分，35分为CRS高评分）:（1）
8、原发肿瘤淋巴结阳性；同时性肝转移或原发灶切除后无病生存时间12个月；肝转移肿瘤数目1；（4）术前CEA200ngmL;转移肿瘤最大直径5cm。分子靶向药物简介在无法达到NED状态的结直肠癌肝转移治疗中应用分子靶向药物已被证实安全有效，但目前的研究资料不建议多种靶向药物联合应用。目前中国大陆范围内批准使用的分子靶向药物如下：1 .西妥昔单抗西妥昔单抗为人鼠嵌合型的EGFR单克隆抗体，单用或联合化疗治疗结直肠癌肝转移均有良好的临床效果。但是西妥昔单抗只对RAS野生型患者治疗有较好的效果,而在RAS基因突变型患者中应用并不提高疗效。BRAF突变的患者获益有限，这可能与疾病的不良预后有关。目前认为可以
9、同西妥昔单抗联合的化疗方案包括FOLFOX和FOLFIRIz不建议其与CapeOX或5-FU推注方案联用，且对于西妥昔单抗的跨线治疗是否有效仍存在争议。约有3%的患者会在西妥昔单抗的给药过程中出现严重的输液反应，包括过敏性反应，应引起足够的重视。含西妥昔单抗的方案：西妥昔单抗首次剂量400mgm2输注,输注时间为120min,然后每周250mgm2,输注时间为120min,Folfoxiri或folfiri或folfox；西妥昔单抗首次剂量400mgm2输注，输注时间为120min,然后每2周500mgm2,输注时间为120min,+FOLFOXIRI或FoLFlRl或FoLFOX。2 .贝伐
10、珠单抗贝伐珠单抗为人源化的VEGF单克隆抗体，联合化疗作为不可切除的结直肠癌肝转移一线治疗有良好的效果。同样，贝伐珠单抗在肿瘤进展后的二线治疗上疗效也得到了证实(3b类证据，B级推荐)。但贝伐珠单抗易引起出血和伤口延迟愈合，如在其治疗后需进行手术，建议手术时机选择在最后1次贝伐珠单抗使用后的68周。含贝伐珠单抗的方案：贝伐珠单抗5mg/kg静脉滴注，每2周重复，+5-FU或FOLFOX或FOLFIRI或FOLFOXIRI；贝伐珠单抗7.5mg/kg静脉滴注，每3周重复，+CapeOXo3 .瑞戈非尼瑞戈非尼(Regorafenib)是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI),可以阻断数个促血管
11、生成的血管内皮生长因子受体(VEGFR)、抑制与肿瘤生成和肿瘤微环境相关的多种激酶的活性。新近的临床研究表明，对于RAS野生型的转移性结直肠癌患者在初始化疗进展后应用瑞戈非尼序贯二线化疗联合分子靶向药物治疗有更好的生存获益，但仍需更多的临床研究证实。瑞戈非尼大部分的不良反应发生在治疗的早期阶段，主要包括手足皮肤反应、疲乏、腹泻、高血压、皮疹等，均可预测且可通过暂停给药、剂量下调及对症处理后缓解。目前，瑞戈非尼已获批用于治疗之前接受过氟尿口密碇、奥沙利粕和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过抗VEGF治疗，抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌患者。瑞戈非尼用法：瑞戈非尼160mg,口服
12、，每日1次，第121天，每28天重复。4 .味噬替尼吠瞳替尼（Fruquintinib）也是一种口服酪氨酸激酶抑制剂（TKl）,高度选择性抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）1、2和3三种亚型。吠瞳替尼可抑制VEGFR磷酸化，从而抑制肿瘤血管生成，最终抑制肿瘤生长。全国多中心FRESCO研究发现对于二线或以上标准化疗失败的转移性结直肠癌患者，吠喋替尼单药治疗显著延长生存，且安全性良好，不良反应可控。吠瞳替尼常见的严重副作用为高血压、手足综合征和蛋白尿等。目前味瞳替尼已获批用于既往接受过氟尿喀咤、奥沙利船和伊立替康为基础的化疗，以及无论既往是否接受过抗VEGF治疗或抗EGFR治疗（RAS野生型
13、）的转移性结直肠癌患者。味噬替尼用法：吠瞳替尼5mg口服，每日1次，第121天，每28天重复。化疗方案5 .5-FULV（）LV500mgm2静脉滴注2h,每周1次6;（2）5-FU500mgm2在LV滴注开始1h后静脉推注，每周1次6,每8周重复;（3）5-FU370-400mgm2+LV400mgm2,每日1次5,每4周重复。2 .卡培他滨卡培他滨1250mgm2每日2次口服，第114天，每3周重复。3 .FOLFOXmFOLFOX6:奥沙利笆85mgm2静脉滴注2h,第1天；LV400mgm2静脉滴注2h,第1天；5-FU400mgm2静脉推注，第1天，然后1200mgm2d2持续静脉输
14、注(总量2400mgm2,输注46-48h)。每2周重复。4 .CapeOX奥沙利粕130mgm2,第1天；卡培他滨850-1000mgm2,每日2次，持续14d。每3周重复。5 .FOLFIRI伊立替康180mgm2静脉滴注30120min,第1天；LV400mgm2与伊立替康同时输注，持续时间相同，第1天；5-FU400mgm2静脉推注，第1天，然后1200mgm2d2持续静脉输注(总量2400mgm2,输注46-48h)。每2周重复。6 .mXELIRI伊立替康200mgm2,第1天；卡培他滨800mgm2,每日2次，持续14d。每3周重复。7 .FOLFOXIRI伊立替康150mgm2,奥沙利粕85mgm2,LV400mgm2静脉滴注，第1天；5-FU2400mgm248h持续滴注，第1天开始。每2周重复。8 .曲氟尿音替匹喀噬(TAS-102)曲氟尿首替匹口密咤(TAS-102)35mgm2(单次不超过80mg)口服，每日2次，第15天和第8-12天，每28天重复。曲氟尿昔替匹嘴咤(TAS-102)是一种新型口
