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1、持续的持续的HBV DNA抑制抑制ALT防止肝病进展防止肝病进展为肝硬化、肝衰竭为肝硬化、肝衰竭或肝癌或肝癌减少死亡减少死亡或进行肝移植或进行肝移植KeeffeEB,el at.,ATreatmentAlgorithmfortheManagementofChronicHepatitisBVirusInfectionintheUnitedStates:AnUpdate,16July2006;ClinicalGastroenterologyandHepatology2006;4:936962治疗目标治疗目标预防肝硬化预防肝硬化a)预防肝衰预防肝衰竭竭b)预防肝癌预防肝癌c)提高生存提高生存率率d)
2、改善生活改善生活质量质量为什么不能达到理想的治疗目标？为什么不能达到理想的治疗目标？为什么会治疗失败？为什么会治疗失败？药物的选择不当药物的选择不当核苷类似物核苷类似物抗病毒作用弱抗病毒作用弱降低病毒载量速度慢降低病毒载量速度慢易选择出耐药变异株易选择出耐药变异株干扰素干扰素不同亚型不同亚型不同剂型不同剂型不同制剂不同制剂 药物治疗方案不合理药物治疗方案不合理剂量不足剂量不足疗程不足疗程不足给药途径给药途径随意更改随意更改 患者的因素患者的因素性别、年龄、病程、病情性别、年龄、病程、病情感染途径：垂直传播感染途径：垂直传播合并其他肝病合并其他肝病合并其他疾病合并其他疾病不良生活习惯不良生活习惯
3、依从性不良依从性不良 病毒的因素病毒的因素不同病毒基因型对药物的反应不同不同病毒基因型对药物的反应不同病毒高载量病毒高载量“天然天然”耐药株：天然变异？变异耐药株：天然变异？变异株株 感染感染病毒基因组或基因片断整合至宿主病毒基因组或基因片断整合至宿主 染色体染色体核苷类似物治疗失败的原因中需要重核苷类似物治疗失败的原因中需要重视的有以下三点：视的有以下三点：1.1.原发（初始）治疗失败；原发（初始）治疗失败；2.2.发生耐药突变；发生耐药突变；3.3.初始治疗方案（用药选择）欠妥。初始治疗方案（用药选择）欠妥。“良好的开端是成功的一良好的开端是成功的一半，半，”治病如此，抗乙肝病毒治病如此，
4、抗乙肝病毒治疗亦如此。治疗亦如此。普遍认为，如何处理核苷普遍认为，如何处理核苷类似物治疗后出现的病毒耐药类似物治疗后出现的病毒耐药是一种艺术，那么最初的合理是一种艺术，那么最初的合理选药是艺术的序曲。选药是艺术的序曲。对对初治初治患者选择核苷类似物的建议患者选择核苷类似物的建议 快速强效抑制病毒快速强效抑制病毒 病毒耐药发生率低病毒耐药发生率低 安全性好安全性好 患者患者依从性好依从性好 价格合适价格合适快速强效的结局快速强效的结局用药天数用药天数HBV DNA (log10 copies/mL)020406080 3 4 5 678910ADVETV345678910Difference a
5、t Day 10(*95%CI)-0.655(-1.30,-0.01)Leung N,et al.Hepatology 2006;44(Suppl 1):554A(Abstract 982).Significant difference between ETV and ADV as early as Day 10.*Collation of currently available data not from head-to-head studiesLai CL,et al.Hepatology 2005;42(Suppl 1):748A(Abstract LB01);Lau G,et al.N
6、 Engl J Med 2005;352:28822695;Chang T-T,et al.N Engl J Med 2006;354:10001010;Lai CL,et al.N Engl J Med 2006;354:10111020;Marcellin P,et al.N Engl J Med 2003;348:808816;Marcellin P,et al.N Engl J Med 2004;348:12061217;Hadziyannis SJ,et al.N Engl J Med 2003;348:800807.HBeAg(-)0204060801006372519088Peg
7、 IFN#Lamivudine*Adefovir#Telbivudine*Entecavir*Undetectable 300 copies/mL#Undetectable 400 copies/mL%Patients2136256760020406080HBeAg(+)HBeAg(+)*Collation of currently available data not from head-to-head studies4860396877020406080Peg IFN 48 wkLamivudine 48 wk Adefovir 48 wkTelbivudine 52 wkEntecavi
8、r 48 wk 53623872651218242122ALT1 x ULNHistologic improvementHBeAg seroconversion*Biopsy taken at 72 weeks.Lok ASF&McMahon B.Hepatology 2007;45(2):507539.Proportion of patients(%)HBeAg(-)*Collation of currently available data not from head-to-head studiesProportion of patients(%)020406080Peg IFN 48 w
9、kLamivudine 48 wk Adefovir 48 wkTelbivudine 52 wkEntecavir 48 wk ALT1 x ULN384872717874646167*Histologic improvement70Lok ASF&McMahon B.Hepatology 2007;45(2):507539.*Biopsy taken at 72 weeks.1年耐药年耐药(%)24周周HBV DNAHBeAg(+)HBeAg()Lai CL,et al.Hepatology 2005;42(suppl 1):232A233A(Abstract 92)GLOBE研究研究20
10、%7%6%0%7%5%0%1%39%25%13%1%13%10%7%2%051015202530354045504 log4 log替比夫定替比夫定拉米夫定拉米夫定抗病毒治疗后病毒耐药对比抗病毒治疗后病毒耐药对比核苷类药物初治患者耐药发生率比较核苷类药物初治患者耐药发生率比较基因型耐药或耐药导致的病毒学反弹*拉米夫定,阿德福韦,恩替卡韦为基因型耐药发生率,替比夫定为因耐药发生的病毒学反弹发生率 研究研究Year 1Year 1Year 2Year 2Year 3Year 3Year Year 4 4其它其它拉米夫定TT TT ChangChang例数例数5858?51514545该研究被该研究
11、被2007AASLD2007AASLD指南引用指南引用,耐药计算是耐药计算是ITTITT人群人群,第二年的第二年的样本数原文未提供样本数原文未提供耐药耐药17%17%40%40%57%57%67%67%Anna Anna LokLok回顾回顾性研究性研究例数例数998998796796688688592592该研究为对多个研究的回顾性该研究为对多个研究的回顾性分析分析,耐药的发生率为耐药的发生率为K-MK-M分析分析预计耐药的发生率预计耐药的发生率耐药耐药16%16%36%36%56%56%75%75%阿德福韦Stephanos Stephanos J.J.HadziyannHadziyann
12、is is 例数例数18318313413411811860-7060-70仅对仅对HBeAg-HBeAg-患者的分析，也是患者的分析，也是用累计发生率公式计算的。用累计发生率公式计算的。耐药耐药0 03%3%11%11%18%18%恩替卡韦ColonnoColonno例数例数663663278278149149120120第一第一/二年达到完全应答的患者二年达到完全应答的患者停止治疗停止治疗,进入到下一年的耐药进入到下一年的耐药分析的是仅病毒学应答和无应分析的是仅病毒学应答和无应答的患者答的患者耐药耐药1%1%1%1%1%1%1.2%1.2%替比夫定例数例数680680680?680?耐药分
13、析在耐药分析在ITTITT人群中进行，没人群中进行，没有第有第1 1年和第年和第2 2年在治疗中具体年在治疗中具体患者数患者数.另外第二年没有公布基另外第二年没有公布基因耐药的比例因耐药的比例,*是因耐药导致的病毒学反弹是因耐药导致的病毒学反弹%耐药耐药5.3-5.3-11.311.38.6-8.6-21.621.6*NANANANAETV四年统计病例数从663到120的释疑1.1.获得持久应答而停药；获得持久应答而停药；2.2.原发治疗失败；原发治疗失败；3.3.耐药病例；耐药病例；4.4.“脱落脱落”病例病例;5.5.日本日本OmataOmata的研究结果。的研究结果。病毒对核苷类似物耐药
14、后处理上的困难病毒对核苷类似物耐药后处理上的困难Add on？On what and how？Switch to？To what？68199101615US Prescribing Information for Epivir-HBV(2004),Hepsera(Aug 2006),Baraclude(July 2006)Colonno R,et al.Hepatology 2006;44(Suppl.1):Abstract 110ADV-耐耐药药株株ETV-耐耐药药株株野生型LVD-耐耐药药株株ADV236+/or 181LVD204,or204+180LVD184 or 202 or 25
15、0204180then ETV?恩替卡韦恩替卡韦 重视和观察核苷类似物的不良反应重视和观察核苷类似物的不良反应核苷类似物几个潜在的或已经发现的严重不良反应核苷类似物几个潜在的或已经发现的严重不良反应致畸、致癌：永远回避不了的问题致畸、致癌：永远回避不了的问题关于乳酸酸中毒关于乳酸酸中毒关于肾毒性关于肾毒性如何提高患者的依从性如何提高患者的依从性依从性不良的表现：依从性不良的表现：不规则服药不规则服药 自动停药自动停药 自动换药自动换药依从性不良的依从性不良的原因：原因：患者自身的原因：忽视、轻视、经济条件受限患者自身的原因：忽视、轻视、经济条件受限 药物的原因：不良反应药物的原因：不良反应 制
16、药企业的原因：不正当竞争、价格过于昂贵制药企业的原因：不正当竞争、价格过于昂贵 医生的原因：没有充分告知医生的原因：没有充分告知 宣传的误导宣传的误导如何提高患者的依从性如何提高患者的依从性教育患者充分认识依从性不良的危害教育患者充分认识依从性不良的危害医生和患者充分交流和沟通，还病人的知医生和患者充分交流和沟通，还病人的知 情权情权 选择拉米夫定起始治疗核苷初治患者选择拉米夫定起始治疗核苷初治患者 70%70%的患者的患者5 5年内发生基因型耐药，且拉米夫定耐药后对其他抗病毒年内发生基因型耐药，且拉米夫定耐药后对其他抗病毒药物应答率下降药物应答率下降 选择阿德福韦起始治疗核苷初治患者选择阿德福韦起始治疗核苷初治患者 治疗治疗6 6个月最高达个月最高达50%50%的患者原发性无应答的患者原发性无应答 选择最有效、耐药发生率最低的恩替卡韦治疗核苷初治选择最有效、耐药发生率最低的恩替卡韦治疗核苷初治3 3年年 1%90%90%达到达到HBV DNA 300HBV DNA 300拷贝拷贝/mL/mLLai C-L,et al.Clin Inf Dis 2003;36:687696Anna L
