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1、肝 纤 维 化肝纤维化的基本概念 类似于其他器官的“创伤一愈合”反应，具有“修复一损伤”的双重性 肝结缔组织成分相互作用，ECM及沉积 多种临床疾病谱，如：慢性肝炎、肝硬化、门高压、纤维增生性肝病及肝脏囊性纤维性疾病肝纤维化发生机理 肝脏内细胞、基质、介质间的相互作用，构成了复杂的网络系统，参与肝纤维化的发生及进展。细胞因子 化学因子 介质 肝纤维化 细胞外基质 细胞 实质细胞 非实质细胞 肝纤维化形成基本成分的相互作用 参与肝纤维化的细胞成分 窦周的肝细胞(HC)、肝星状细胞（HSC）、内皮细胞(SEC)、库普细胞(KC)肝间质的成纤维细胞、胆管细胞、平滑肌细胞 血循环移入肝内的淋巴细胞、单
2、核细胞、中性白细胞、肥大细胞、血小板(PLT)HSC的增生和激活是肝纤维形成的中心环节，各种致肝纤维化因素通过此决定性途径，把HSC细胞作为最终靶细胞 肝星状细胞简介 1879年Kupffer发现，1952年Ito将其与枯否及内皮细胞区分 1971年WaKe证实其VitA储存能力 为窦周细胞，位于Disse腔内皮细胞层下，占1.4%的肝容积，HC：HSC20:1 具有双重显型表达能力，由静止型转化为肌成纤维细胞肝星状细胞主要功能 摄取、储存Retinoid（占全肝80的VitA）及释放 调节肝窦血流 合成 I、Ill、IV、V、VI胶原，FN、LN、tenascin、Undulin、HA及其它
3、蛋白多糖 合成、降解ECM的基质金属蛋白酶（MMPs）及其组织抑制物（TIMPs）合成细胞因子肝星状细胞转化的影响因素静止星状细胞Retinoid反应性 细胞因子膜接触抑制 化学因子周围ECM 物理环境 增生星状细胞肌成纤维细胞肝纤维化形成的级联反应 KC和HSC的激活 HSC的增生和移行 ECM的合成和沉着 疤痕组织的再塑 创伤的收缩 HSC的凋亡HSC的激活 启动阶段（炎症前期）；HSC邻近细胞旁分泌作用（介质改变）HSC基因表达的改变（转录或转录后水平）膜接触抑制及对介质敏感性 免疫反应：肝细胞膜抗原及LPS 持续阶段（炎症期/炎症后期）；细胞增生、表型及趋化性改变，自分泌的作用 整合素
4、受体、细胞因子及其受体表达 MMPs/TIMPs失衡及ECM环境改变破坏正负性调节襻系统 免疫反应：变性基质及许多内、外源性抗原 变异的FN（即早期ECM的改变）肝 内皮细胞 无活性TGF1 活化型TGF1 损 枯否细胞 PDGF 启动HSC的活化 （转录活化：如NF-B；伤 诱导HSC产生PDGF-R 信号分子活化：酪氨酸激酶 诱导早期结构基因表达：产生 如CK、GF受体表达）肝细胞及 脂质过氧化 炎症细胞 产生 血小板 PDGF、TGF1、EGF 图 HSC活化启动阶段的旁分泌作用肝纤维化时作用于肝纤维化时作用于HSCHSC的细胞因子（的细胞因子（1 1）作用 细胞来源增殖 血小板衍生生长
5、因子（PDGF）HSC、KC、PLT 内皮素-1（ET-1）SEC、HSC 肝细胞生长因子（HGF）HSC、EC、KC 成纤维生长因子（FGF）？胰岛素样生长因子（IGF-1）HC 血栓素（Thrombin）HC 血管内皮生长因子（VEGF）SEC、HC、基质细胞、肿瘤细胞收缩 内皮素-1 SEC、HSC 一氧化氮（NO）HSC、SEC、HC、KC 血管加压素、adrenomedullin，eicosanoids？纤维形成 转化生长因子1（TGF-1）HSC、KC、HC、SEC 肿瘤坏死因子-（TNF-）KC 抗纤维化因子（IL-10）HSC肝纤维化时作用于肝纤维化时作用于HSCHSC的细胞因
6、子（的细胞因子（2 2）作用 细胞来源基质降解 肿瘤坏死因子-（TNF-）KC 白介素-10（IL-10）HSC 抑制性降解：转化生长因子1（TGF-1）HSC、KC、HC、SEC、PLT 趋化性 血小板衍生生长因子（PDGF）HSC、KC、PLT 单核细胞趋化因子-1（MCP-1）HSC维生素丢失血小板衍生生长因子（PDGF）HSC、KC、PLT参与肝纤维化的介质因子细胞因子 直接刺激因子 EGF、TGF、TGF1、PDGF、FGF、IGF-1 间接刺激因子 TGF、ILl、IL4、IL8、PAF、MCSF 抑制因子 IL-10、HGF非肽类化学因子 乙醛、乳酸、花生四烯酸衍生物、活性氧中间
7、产物、活性氮中间产物（如 NO）、铁、游离脯氨酸 TGF1在肝纤维化形成所起的中心作用刺激ECM合成 增加I、III、IV型胶原、FN、蛋白聚精的mRNA水平 诱致HSC合成胶原呈基质依赖性 I型胶原TGF敏感性I、III型胶原调节细胞增生 抑制HSC增生，但刺激其转化抑制基质降解 减少MMPS合成 增加TIMPS的合成并调节自身活性型的改变受体表达增强 TGF辅助受体合成 刺激其他生长因子受体（PDGF、TGF）表达及整合素家族受体ECM的组成及主要功能 组成：蛋白质（胶原、弹力纤维）、糖蛋白及蛋白多糖 功能：1、支撑及维持组织结构、形态与修复 2、细胞接触面及半选择性弥散屏障 3、调节细胞
8、分化、增殖、移行及信息传递 4、参与调节微循环、代谢及免疫反应ECM 的胶原蛋白质间质性胶原（纤维形成胶原）：I、III型：为肝内主要胶原成分，各占33%，I/III比例为1:1；V型：分布于血窦周围和门脉区，作为核心使I、III型胶原形 成粗大的纤维；VI型：分布于I、III、V型胶原形成的纤维素之间起粘附作用；基底膜胶原（非纤维形成胶原）：IV型：主要分布于肝血窦内皮下，为肝细胞和内皮细胞功 能性基底膜的主要成分；ECM 的非胶原糖蛋白 纤维连接素（纤维连接素（FN)：在肝纤维化早期时增多，作为以后：在肝纤维化早期时增多，作为以后胶原沉积的支架；胶原沉积的支架；层粘素层粘素(LN)：和：和
9、IV型胶原一起构成基底膜的主要成分，型胶原一起构成基底膜的主要成分，对于维持细胞的分化状态有重要意义；对于维持细胞的分化状态有重要意义；粗纤维调节素（粗纤维调节素（undulin）：主要分布于紧密排列的：主要分布于紧密排列的I、III型胶原纤维中型胶原纤维中,对于维持胶原的超分子结构起重要作对于维持胶原的超分子结构起重要作用；用；副层粘蛋白（副层粘蛋白（entactin/nidogen）：主要分布于基底膜，）：主要分布于基底膜，调节层粘蛋白与其受体的结合；调节层粘蛋白与其受体的结合；细胞粘合素（细胞粘合素（tenascins）：分布于窦周间隙、肝窦，）：分布于窦周间隙、肝窦，可能在早期可能在早
10、期ECM的沉积中起作用的沉积中起作用 玻璃体连接素（玻璃体连接素（vitronectin）：具有结合胶原的功能，）：具有结合胶原的功能，血浆血浆VN水平和肝纤维化程度有一定相关性水平和肝纤维化程度有一定相关性 血栓粘合素（血栓粘合素（thrombinspond）：能结合肝素、）：能结合肝素、V型胶型胶原、原、FN等，防止细胞扩散等，防止细胞扩散ECM 的蛋白多糖 糖胺多糖：透明质酸、硫酸肝素、硫酸皮肤素、硫酸软骨素等；与细胞膜相关的蛋白多糖：Syndecan、Thrombommodulin、Betaglycan；与ECM相关的蛋白多糖：Fibromodulin、Perlecan、Decorin
11、、Biglycan、Verdicsn肝纤维化时ECM发生4方面改变 总体ECM增加38倍 ECM亚群不相称增高 形成微异质性ECM分子结构 ECM局部解剖重分布 早期主要在Disse内皮下沉积形成窦周纤维化肝内各型胶原的分布 Glison束 肝实质 胶原 纤维 动脉支 门脉支 细胆管 肝血 中心型别 组织 周围 周围 周围 窦 静脉域 纤维隔I +III +IV +V +影响ECM降解的因素 细胞内 细胞坏死、炎症及肝内循环紊乱可影响组织蛋白酶降解 细胞外 MMPs（胶原酶、明胶酶及基质分解素）的产生、异质性及敏感性改变 TIMPs表达上调 降解酶活性：2M、TGF1、雌激素、巯基阻断剂、铁、
12、铜、维甲酸、胶原-血清蛋白复合物、变性基质、糖蛋白、疤痕组织、肿瘤衍生因子等肝纤维化形成的反馈调节 肝实质细胞损坏 炎症 细胞增生与再生 ECM的产生与重组 细胞坏死、调亡 炎症 细胞再生 ECM形成 fibrogenic circle 肝纤维化形成的基本动力学改变肝细胞坏死、损坏 炎症 KC激活 释放介质 HSC激活 ECM的合成及降解 ECM过度沉积 肝纤维化形成机制模式图 肝损害因子 炎症 -免疫反应 细胞/细胞及 细胞/基质的相互作用交联 凝聚改变 酶合成 酶原激活 酶抑制物细胞复制 基质改变胶原合成 敏感性 胶原降解 细胞外基质积聚沉着,纤维化肝纤维化诊断评估内容肝纤维化诊断评估内容
13、 病原学病原学 临床评估临床评估 血清生化学非创伤性诊断血清生化学非创伤性诊断 影像学影像学 综合诊断综合诊断 组织病理学组织病理学 创伤性诊断创伤性诊断组织病理学诊断组织病理学诊断 肝活检标本组织学检查是纤维化诊断的金标准肝活检标本组织学检查是纤维化诊断的金标准 常规组织形态学评估常规组织形态学评估 特殊的组织学检查特殊的组织学检查 肝纤维化组织学半定量评估系统肝纤维化组织学半定量评估系统 计算机图像分析系统计算机图像分析系统常规组织形态学评估常规组织形态学评估 HE、网状纤维、网状纤维/Masson三色染色三色染色 判断结构、炎症和纤维化改变判断结构、炎症和纤维化改变 病变分为轻、中、重度
14、病变分为轻、中、重度几种肝纤维化分期半定量评估系统几种肝纤维化分期半定量评估系统评分评分 Knodell Ishak Scheuer METAVIR 0 无纤维化无纤维化 无纤维化无纤维化 无纤维化无纤维化 无纤维化无纤维化 1 汇管区扩大汇管区扩大 有些有些PF短纤维隔短纤维隔 汇管区扩大汇管区扩大 PF无纤维隔无纤维隔 2 多数多数PF短纤维隔短纤维隔 PF，纤维隔形成，纤维隔形成 PF，少量间隔，少量间隔 3 桥接纤维化桥接纤维化 多数多数PF，偶有，偶有P-P 纤维隔伴小叶纤维隔伴小叶 间隔纤维化间隔纤维化 P-P/P-C 结构紊乱结构紊乱 4 肝硬化肝硬化 PF伴明显伴明显P-P和和
15、P-C 可能或肯定肝硬化可能或肯定肝硬化 肝硬化肝硬化 5 明显明显P-P/P-C偶有结节偶有结节 6 可能或肯定肝硬化可能或肯定肝硬化注：注：PF为汇管区纤维化；为汇管区纤维化；P-P汇管桥接纤维化；汇管桥接纤维化；P-C为汇管为汇管-中央桥接纤维化中央桥接纤维化组织病理学诊断的局限性组织病理学诊断的局限性 创伤性，有一定严重合并症，难反复活检创伤性，有一定严重合并症，难反复活检 病变不均匀性影响，如病变不均匀性影响，如NASH、血色病、胆道系统病、血色病、胆道系统病变等变等 半定量分期系统可误差半定量分期系统可误差1-2期，难区分期，难区分F2-F1及及F2-F3 标本错误标本错误 长度不
16、够，长度不够，20mm，含，含40岁，感染年限、长期饮酒岁，感染年限、长期饮酒（50g/d）、长期免疫抑制、）、长期免疫抑制、BMI、脂肪肝、脂肪肝、病毒载量、混合感染、铁负荷、对抗病毒药无应答病毒载量、混合感染、铁负荷、对抗病毒药无应答 ALDALD肝纤维进展的临床相关因素肝纤维进展的临床相关因素 饮酒量男饮酒量男 80g/d，女女 40g/d，饮酒年限，饮酒年限5年，年，铁负荷、铁负荷、BMI，血糖，血糖 45,伴有的代谢综合征的伴有的代谢综合征的组分及其程度组分及其程度 NASHNASH肝纤维进展的临床相关因素肝纤维进展的临床相关因素女性，女性，年龄年龄4岁，肥胖史岁，肥胖史年，糖尿病史年，糖尿病史15年，年，BMI 45,伴有代谢综合征的组分及其程度伴有代谢综合征的组分及其程度Poynand的肝纤维化进展速率预测公的肝纤维化进展速率预测公式式 每年肝纤维化进展速率每年肝纤维化进展速率=METAVIR（0-4）/感染期限感染期限（年）（年）感染感染8年，年，F3，则每年肝纤维化进展速率，则每年肝纤维化进展速率=3F/8年年=0.375单位单位 预测肝硬化时间（预测肝硬化时间（F4
