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1、代谢综合征的研究背景代谢综合征的研究背景n代谢综合征（Metabolic Syndrome,MS）的研究直接关系到当今世界上最重要的两种慢性病心血管病和糖尿病的防治。n引起上述疾病的危险因素多达300余种，找出最重要的因素（或因素的组合）成为近30年来心血管病和糖尿病防治研究的焦点。在众多的研究中最令人瞩目的就是关于MS的研究。代谢综合征的研究背景代谢综合征的研究背景 代谢性危险因素聚集名称的演变代谢性危险因素聚集名称的演变 名称名称 年代年代/作者作者高血压-高血糖-高尿酸综合征 1923 Kylin（瑞典）代谢三综合征(Metabolic Trisyndrome)1966 Camus（法国
2、）多代谢综合征(Plurimetabolic Syndrome)1967 Avogaro（意大利）富裕综合征(Syndrome of Affluence)1968 Mehnert（德国）代谢综合征 1981 Hanefeld（德国）X综合征 1988 Reaven（美国）死亡四重奏 1989 Kaplan（美国）胰岛素抵抗综合征 1991 DeFranzo（美国）胰岛素抵抗综合征 1992 Haffner（美国）代谢综合征定义的演变代谢综合征定义的演变WHO(1998)主要标准主要标准胰岛素抵抗胰岛素抵抗或糖尿病或糖尿病其他成分其他成分1)血压血压140/902)血脂紊乱血脂紊乱3)中心性肥胖
3、中心性肥胖 (BMI)4)微白蛋白尿微白蛋白尿(2项以上项以上)ATPIII(2001)（美国国家胆固（美国国家胆固醇教育计划成人醇教育计划成人治疗指南）治疗指南）1)腹腹型肥胖2)高高TG3)低低 HDL 4)血压血压 130/855)高空腹血糖高空腹血糖(3项以上项以上)EGIR(1999)（欧洲胰岛素抵（欧洲胰岛素抵抗研究组）抗研究组）主要标准主要标准胰岛素抵抗胰岛素抵抗其他成分其他成分1)高甘油三酯高甘油三酯2)血压血压 140/903)血脂紊乱血脂紊乱4)中心性肥胖中心性肥胖 （腰围）（腰围）IDF(2005)(国际糖尿病联盟）主要标准中心性肥胖中心性肥胖其他成分1）高甘油三酯2）H
4、DL-C男1.04,女皮下脂肪n对胰岛素的抗脂解效应更加迟钝 脂肪分解加快 FFA 肥胖时脂肪组织病理变化及对代谢影响肥胖时脂肪组织病理变化及对代谢影响FFA与糖、脂代谢、IR nFFA对于胰岛素分泌是必要的 腹型肥胖者，FFA 胰岛素 高胰岛素血症nFFA 经门静脉系统进入肝脏 肝脏合成TG，糖 降低肝脏对胰岛素清除 血脂代谢紊乱、血糖升高 高胰岛素血症 肥胖时脂肪组织病理变化及对代谢影响肥胖时脂肪组织病理变化及对代谢影响FFA与糖、脂代谢、IR nFFA与血糖竞争，骨骼肌优先利用FFA氧化供能 肌肉对糖利用下降 血糖nFFA 产生脂毒性 胰岛细胞凋亡 血糖nFFA 促进氧化应激和炎症反应n
5、肥胖个体的脂肪细胞内油滴不能无限扩大，不能无限地将葡萄糖转化为TG储存 脂肪组织利用葡萄糖 即使分泌更多胰岛素，葡萄糖的利用率难以进一步增加 血糖 IR 肥胖时脂肪组织病理变化及对代谢影响肥胖时脂肪组织病理变化及对代谢影响脂肪细胞释放的脂肪因子 脂肪激素:瘦素，脂联素，抵抗素,RBP4等 脂肪源炎症因子:TNF-，IL-6,巨噬细胞，MCP-1 血管活性分子:血管紧张素原，PAI-1，NO等 脂质成分:FFA，前列环素等 生长类因子，多种酶类 肥胖时脂肪组织病理变化及对代谢影响肥胖时脂肪组织病理变化及对代谢影响脂肪因子的生理功能 脂肪因子通过内分泌、旁分泌和自分泌途径参与维持多种生理功能n 组
6、织间信息传递n 感知自身能量储备和控制自身体积n 调节组织胰岛素敏感性，影响糖脂代谢和能量平衡n 调节血管活性、血压、免疫、炎症反应及凝血机制 肥胖时脂肪组织病理变化及对代谢影响肥胖时脂肪组织病理变化及对代谢影响脂肪因子与IR、MS、ASn肥胖时特别是腹部肥胖，脂肪组织表达的脂肪因子谱发生改变n表现为抗炎、抗IR的脂联素n血FFA、PAI-1、瘦素 ，众多炎性因子 激活炎症信号通路，诱导大量炎症介质表达,使机体处于慢性炎症状态 致IR和MS发生肥胖时脂肪组织病理变化及对代谢影响肥胖时脂肪组织病理变化及对代谢影响Kershaw EE et al,2004;Lee YH et al,2005;Bo
7、den G et al,2002Associated withinflammatory markers(C-reactive protein)Free fattyacidsInflammationInsulinresistanceDyslipidaemiaIncreasedMetabolic syndromeriskIAA=high risk fatSecretion ofadipokinesadiponectinIAA:intra-abdominal adiposity肥胖时脂肪组织病理变化及对代谢影响肥胖时脂肪组织病理变化及对代谢影响脂肪组织慢性炎症n肥胖者脂肪组织出现巨噬细胞浸润，且浸润
8、的巨噬细胞数量与肥胖程度即BMI和脂肪细胞体积呈正相关n该过程可能由脂肪细胞增大所启动：肥大的脂肪细胞分泌MCP-1和MIF诱使巨噬细胞从骨髓向脂肪组织募集；肥胖诱使脂肪组织中的前脂肪细胞转化为巨噬细胞 肥胖时脂肪组织病理变化及对代谢影响肥胖时脂肪组织病理变化及对代谢影响肥胖时脂肪组织促炎症因子分泌增加n肥胖时脂肪细胞缺氧，使促炎症因子分泌增加 与肿瘤生长类似，脂肪组织迅速扩展，血管相对稀少，脂肪组织处于缺氧状态，释放促炎症因子以扩张血管，增加血流量和促进血管新生n肥胖的脂肪细胞、前脂肪细胞、巨噬细胞均可产生促炎症因子TNF-,IL-6,INOS,CRP,ICAM-1,MCP-1等，而抗炎症因子脂联素，IL-10肥胖时脂肪组织慢性炎症改变肥胖时脂肪组织慢性炎症改变肥胖时脂肪组织病理变化及对代谢影响肥胖时脂肪组织病理变化及对代谢影响炎症与IR,MS,AS 由内脏脂肪组织所启动的低度系统性慢性炎症反应,通过其所分泌的前炎症细胞因子,以及其他相关生物活性分子的旁分泌、自分泌与内分泌的作用,启动、联结、泛化并维持了胰岛素抵抗、糖脂代谢紊乱、高血压、动脉粥样硬化等临床异常慢性炎症综合征 启启 示示n重视MS源头因素肥胖、炎症的控制n以整体纠正代谢综合征为出发点,全面调控。n研发针对MS源头的肥胖、炎性反应等不同靶点的新药,为临床防治这类代谢相关疾病提供更有效的手段。
