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1、脓毒症的免疫脓毒症的免疫“失和谐失和谐”现象及对策现象及对策1仅供医学科学交流 UTI2012022仅供医学科学交流 UTI201202ICUICU严重脓毒症年发生率严重脓毒症年发生率中国现代医药杂志2008年8月第10卷第8期8.68%巴西德国中国27.3%11%3仅供医学科学交流 UTI201202ICUICU脓毒症患者的死亡率脓毒症患者的死亡率Vincent JL,Sakr Y,Sprung CL,et al.Crit Care Med 2006;34:3443534仅供医学科学交流 UTI201202SIRS标准：标准：体温体温38 或或90次次/分分呼吸呼吸20次次/分，或高通气使分
2、，或高通气使PaCO212000/mm3或或10%感染引起的感染引起的SIRS已证实或疑似的感染已证实或疑似的感染2项项SIRS标准标准脓毒症伴器官功能障碍脓毒症伴器官功能障碍Cr 升高升高INR升高升高精神状态改变精神状态改变乳酸升高乳酸升高低血压，对液体复苏有反应低血压，对液体复苏有反应严重脓毒症伴低血压严重脓毒症伴低血压对液体复苏失去反对液体复苏失去反应（应（30cc/Kg）SIRSSepsisSevere SepsisSeptic ShockJoan.Li,et al.Hospital Practice,Volume 39,Issue 3,August 2011,ISSN-2154-8
3、331脓毒症的进展及诊断标准脓毒症的进展及诊断标准5仅供医学科学交流 UTI2012026仅供医学科学交流 UTI201202脓毒症是如何发生的？脓毒症是如何发生的？7仅供医学科学交流 UTI201202线粒体功线粒体功能障碍能障碍凋亡凋亡免疫麻痹免疫麻痹PAMPsDAMPsPRRs细菌细菌1.PAMPs和和DAMPs与与PRRs结合结合3.临床脓毒症临床脓毒症免疫学网络效应免疫学网络效应中性粒细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、树淋巴细胞、树突状细胞激活突状细胞激活NO释放释放血管舒张血管舒张凝血凝血补体活化补体活化细胞因子细胞因子释放释放2.诱导炎症反应诱导炎症反应微生物引爆不同的微生物引爆不同的
4、“瀑布瀑布”反应反应相互影响相互影响 导致脓毒症发生导致脓毒症发生Reetta H.et al,Journal of Infection(2011)63,407e4198仅供医学科学交流 UTI201202反应平衡反应平衡病原体清除病原体清除组织恢复组织恢复完全恢复完全恢复传入迷走神经传出迷走神经宿主细胞宿主细胞先天性免疫反应先天性免疫反应细胞因子释放抑制细胞因子释放抑制通过免疫细胞上的通过免疫细胞上的a7胆碱能受体胆碱能受体过度炎症反应过度炎症反应细胞因子调节机制细胞因子调节机制凝血激活凝血激活补体激活补体激活免疫抑制免疫抑制TLR信号抑制信号抑制免疫细胞凋亡免疫细胞凋亡早期死亡早期死亡急性
5、器官功能障碍急性器官功能障碍晚期死亡晚期死亡继发再次感染继发再次感染PAMPsTLRsDAMPsM受体脾反应失衡反应失衡脓毒症发生的中心环节脓毒症发生的中心环节促炎反应和抗炎反应机制的失衡促炎反应和抗炎反应机制的失衡van der Poll T.Lancet Infect Dis 2008;8:32-439仅供医学科学交流 UTI201202脓毒症的关键因素脓毒症的关键因素van der Poll T.Lancet Infect Dis 2008;8:32-4310仅供医学科学交流 UTI20120211仅供医学科学交流 UTI201202思思 考考12仅供医学科学交流 UTI201202林洪
6、远,盛志勇.中国危重病急救医学 2004年2月第16卷第2期1.淋巴细胞淋巴细胞(包括包括B细胞和细胞和T细胞，细胞，特别是特别是CD细胞细胞)及树突状细胞及树突状细胞的加速凋亡的加速凋亡2.凋亡细胞的吸收引起抗炎细凋亡细胞的吸收引起抗炎细胞因子胞因子Il-10和和TGF-的释放的释放3.活化细胞表面分子活化细胞表面分子（如（如HLA-DA）的表达下调，）的表达下调，T细胞细胞“消耗消耗”，以及抑制细，以及抑制细胞（如调节胞（如调节T细胞）的增加细胞）的增加因素因素免疫抑制的影响因素免疫抑制的影响因素免疫抑制免疫抑制Lee P.Skrupky,et al.Anesthesiology 2011
7、;115:13496213仅供医学科学交流 UTI201202细胞凋亡的发病机制细胞凋亡的发病机制脓毒症的免疫抑制主要是特脓毒症的免疫抑制主要是特异性免疫功能的抑制异性免疫功能的抑制林洪远,盛志勇.中国危重病急救医学 2004年2月第16卷第2期脓毒症中某些促炎细胞因子，脓毒症中某些促炎细胞因子，如如TNF-aTNF-a、FasFas配体配体(FasL)(FasL)、颗粒酶，以及肾上腺糖皮质颗粒酶，以及肾上腺糖皮质激素是引发细胞凋亡加速的激素是引发细胞凋亡加速的主要诱导物主要诱导物通过激活细胞浆内的一种被通过激活细胞浆内的一种被称作称作caspasecaspase的蛋白实现的蛋白实现14仅供医
8、学科学交流 UTI201202脓毒症患者免疫效应细胞大量丢失脓毒症患者免疫效应细胞大量丢失Lee P.Skrupky,et al.Anesthesiology 2011;115:13496215仅供医学科学交流 UTI201202脓毒症患者同时存在脓毒症患者同时存在非特异性全身炎症反应亢进和特异性免疫功能下降非特异性全身炎症反应亢进和特异性免疫功能下降Lee P.Skrupky,et al.Anesthesiology 2011;115:134962林洪远，管向东等，中华医学杂志2007年2月13日第87卷第7期16仅供医学科学交流 UTI201202促炎介质的级联释放推动了全身炎症反应的发生
9、促炎介质的级联释放推动了全身炎症反应的发生Systemic inflammatory response syndrome.British Journal of Suqery 1997,84920-935巨噬细胞巨噬细胞中性粒细胞中性粒细胞内皮细胞内皮细胞平滑肌细胞平滑肌细胞氧自由基氧自由基前列腺素前列腺素白三烯白三烯血栓素、血栓素、NO补体补体趋化因子趋化因子内皮素内皮素LPSTNF-a血小板血小板毛细血管渗漏毛细血管渗漏TNF-a、IL-1、IL-6是关键的炎症始动因子各种介质相互作用，引发级联反应，增强炎症过程。不断增强的炎症和凝血过程导致大量炎性细胞和内皮细胞凋亡、血栓形成、微循环功能破
10、坏,同时大量二级介质释放,如花生四烯酸代谢产物、氧自由基、一氧化氮等，直接导致生理紊乱，造成严重的临床后果，导致MODS的产生17仅供医学科学交流 UTI201202院内严重脓毒症死亡院内严重脓毒症死亡(n=30)院内严重脓毒症存活院内严重脓毒症存活(n=49)血浆血浆HMGB1(ng/ml)住院天数住院天数P=0.001在遭受在遭受LPSLPS、TNF-aTNF-a仅或仅或IL-1IL-1等刺激后，活化的单核等刺激后，活化的单核-巨噬细胞可释放出大量巨噬细胞可释放出大量HMGB1HMGB1。在攻击后。在攻击后9 916 h16 h，血液中，血液中HMGB1HMGB1水平显著升高，并可持续至发
11、病后水平显著升高，并可持续至发病后1 1周周HMGB1HMGB1也可激活单核细胞、中性粒细胞，促进多种细胞因子产生；并进一步刺也可激活单核细胞、中性粒细胞，促进多种细胞因子产生；并进一步刺激细胞分泌更多的激细胞分泌更多的HMGBlHMGBl；进而导致机体炎症反应的级联效应；进而导致机体炎症反应的级联效应HMGB1HMGB1在机体炎症反应中扮演着在机体炎症反应中扮演着“晚期晚期”介质的角色，介质的角色，加剧并延长机体炎症反应过程加剧并延长机体炎症反应过程1.Angus DC,et al.Crit Care Med.2007 Apr;35(4):1061-7 2.姚咏明.中国急救医学2009年8月
12、第29卷第8期18仅供医学科学交流 UTI201202 全身炎症反应持续存在的可能因素全身炎症反应持续存在的可能因素Stearns-Kurosawa DJ,et al,Annu Rev Pathol 2011;6:19 48中国医师进修杂志2006年12月第29卷第12期内科版19仅供医学科学交流 UTI201202中国医师进修杂志2006年12月第29卷第12期内科版亢进的炎症反应亢进的炎症反应SIRSSepsisSevere SepsisSeptic Shock亢进的炎症反应始终是脓毒症发展的主线亢进的炎症反应始终是脓毒症发展的主线20仅供医学科学交流 UTI201202IL-6IL-6及
13、及IL-10IL-10两种促炎及抗炎细胞因子间具有明显相关性两种促炎及抗炎细胞因子间具有明显相关性Ivan Gunjaca,et al.Inflammation,Vol.35,NO.2,April 2012SAP/Mild入院后前入院后前3天血浆细胞因子平均浓度天血浆细胞因子平均浓度 IL-10与与IL-6相关性相关性,r=.79640,P=0.0001死亡和手术干预分层后细胞因子水平死亡和手术干预分层后细胞因子水平21仅供医学科学交流 UTI201202促炎和抗炎因子的联合评分更能预测脓毒症患者的预后D.Andaluz-Ojeda et al./Cytokine 57(2012)332336
14、在第在第3 3天及第天及第2828天，天，IL-6IL-6、IL-8IL-8和和IL-10IL-10联合评分较单个细胞因子联合评分较单个细胞因子评分的死亡危险度高评分的死亡危险度高2-32-3倍倍这可能代表一种新的监测手段以指导脓毒症的治疗这可能代表一种新的监测手段以指导脓毒症的治疗22仅供医学科学交流 UTI20120223仅供医学科学交流 UTI201202林洪远等中国危重病急救医学，2003，15(3)：135138逆转脓毒症免疫抑制是通过上调促炎细胞因子或下调抗炎细胞因子来实现的吗?免疫功能获明显改善且存活的患者，两种主要促炎细胞因子免疫功能获明显改善且存活的患者，两种主要促炎细胞因子
15、TNF-a和和IL-6 不但没不但没有增加反而下降，其中有增加反而下降，其中IL-6 下降最显著下降最显著;死亡患者细胞因子没有明显变化死亡患者细胞因子没有明显变化,其中促炎细胞因子甚至呈现持续升高的趋势其中促炎细胞因子甚至呈现持续升高的趋势24仅供医学科学交流 UTI2012023 Trials3 Trials5 Trials入组患者数入组患者数抗炎治疗失抗炎治疗失败的因素败的因素试验因子无效试验因子无效试验因子剂量不足试验因子剂量不足干预时间不恰当干预时间不恰当患者混杂因素太多患者混杂因素太多单一治疗效果不好单一治疗效果不好Jean-Louis V,et al.Clinical Infec
16、tious Diseases 2002;34:10849325仅供医学科学交流 UTI201202 无论实施抗炎或免疫刺激，单一治疗均不足以有效逆转免无论实施抗炎或免疫刺激，单一治疗均不足以有效逆转免疫炎症反应紊乱，而应该是抗炎与免疫刺激治疗并举疫炎症反应紊乱，而应该是抗炎与免疫刺激治疗并举林洪远，管向东等，中华医学杂志2007年2月13日第87卷第7期脓毒症免疫紊乱治疗策略脓毒症免疫紊乱治疗策略 抗炎治疗不但能够减轻组织和器官的炎性损害，也能使免抗炎治疗不但能够减轻组织和器官的炎性损害，也能使免疫功能得到改善；而免疫刺激治疗则通过改善免疫功能，疫功能得到改善；而免疫刺激治疗则通过改善免疫功能，使感染能被更有效地控制，进而减轻炎症反应。使感染能被更有效地控制，进而减轻炎症反应。脓毒症免疫炎症反应紊乱的发生机制要求对抗炎和免疫刺脓毒症免疫炎症反应紊乱的发生机制要求对抗炎和免疫刺激药物进行恰当的选择，这是成功治疗的关键激药物进行恰当的选择，这是成功治疗的关键26仅供医学科学交流 UTI201202免疫调节药物的选择免疫调节药物的选择林洪远，管向东等，中华医学杂志2007年2月13日第87卷
