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1、药代动力学参数的计算问题药代动力学参数的计算问题孙瑞元孙瑞元上海中医药大学药物临床评价中心上海中医药大学药物临床评价中心安徽药物临床评价中心安徽药物临床评价中心Tel:0553-3366199 Email:http/www.DrugC一一 药代动力学的一般计算问题药代动力学的一般计算问题 1 1 计算软件计算软件 国外国外:WINNOLIN,NOLIN,NOMEN,PKanalysis:WINNOLIN,NOLIN,NOMEN,PKanalysis等等.数据严谨全面数据严谨全面.要求用户选择数学模型要求用户选择数学模型,并给出初值并给出初值.国内国内:DAS2.0,3P87/97,NDST21
2、,PKBPN-1:DAS2.0,3P87/97,NDST21,PKBPN-1等等.人性化高人性化高,切合实用切合实用.根据数据特点自动选择数学模型根据数据特点自动选择数学模型.首先用残差法自动计算初值首先用残差法自动计算初值.给出给出3 3种房室种房室3 3种权重种权重,共共9 9种计算结果及图形种计算结果及图形.提示其中二种最佳结果提示其中二种最佳结果,以便选用以便选用.注意注意:合法性合法性,合理性合理性,公认性公认性.2 2 评价指标评价指标(权重的意义权重的意义)权重涉及曲线拟合的目标函数权重涉及曲线拟合的目标函数,误差平方和最小时误差平方和最小时,点线拟合最好点线拟合最好(最小二乘方
3、原则最小二乘方原则)PTPT曲线有曲线有C-TC-T曲线及曲线及lnC-TlnC-T两种两种.1)1)相对误差平方和相对误差平方和(RE)(RE)RE=(-)RE=(-)2 2=(C-Ce)=(C-Ce)2 2*1/C1/C2 2 W=1/C W=1/C2 2(1/CC):(1/CC):反映反映lnC-TlnC-T曲线的拟合情况曲线的拟合情况.C=0,C=0,或或Ce0Ce0为时为时,应校正为应校正为Cmin/100.Cmin/100.以免分母为以免分母为0 0 100100差差1010与与1 1差差0.10.1的重要性相同的重要性相同(相对误差均为相对误差均为10%),10%),故照顾低浓度
4、点多故照顾低浓度点多,T1/2,T1/2较准确较准确,峰点误差较大峰点误差较大.C CC-CeC-Ce 2)2)绝对误差平方和绝对误差平方和(AE)(AE)AE=(C-Ce)AE=(C-Ce)2 2=(C-Ce)=(C-Ce)*112 2 W=1:W=1:反映反映C-TC-T曲线的拟合情况曲线的拟合情况.100 100差差1 1 与与 1 1差差1 1 的重要性相同的重要性相同(绝对误差均为绝对误差均为1),1),故照顾高浓度点多故照顾高浓度点多,峰点较准确峰点较准确,T1/2,T1/2误差较大误差较大.3)3)权重取权重取1/C1/C 是折中办法是折中办法,缺乏数学意义缺乏数学意义,较少用较
5、少用.4)4)权重取权重取1/SD1/SD SDSD大则数据误差大大则数据误差大,权重应较小权重应较小,思路合理思路合理,但一条曲线无法计算但一条曲线无法计算SD,SD,故只用于于群体药代学故只用于于群体药代学.注意注意:权重不同权重不同,所得参数也可能有差别所得参数也可能有差别.因此同批资料应采用同一房室数及同一权重因此同批资料应采用同一房室数及同一权重.3 3 数据处理中的问题数据处理中的问题 异常点可考虑不用异常点可考虑不用,该点要加括号该点要加括号,并说明理由并说明理由 每条曲线中只能有一个点不用每条曲线中只能有一个点不用.1)1)离群值离群值:同时间点的同时间点的 M M2.5SD
6、2.5SD 之外者之外者,可加可加(不用不用).).但该点在前后点之中间者但该点在前后点之中间者,则应留用则应留用.2)2)中间缺失数据中间缺失数据:如凝血如凝血,溶血溶血,或测不出或测不出.允许说明理由允许说明理由,该点加括号该点加括号,不用不用.3)3)滞后现象滞后现象:肠道吸收肠道吸收,缓释制剂崩解过慢缓释制剂崩解过慢.”滞后时间滞后时间(lagT)(lagT)”是药代学参数之一是药代学参数之一.严格地说严格地说,所有药物均有一定的滞后所有药物均有一定的滞后.4)4)尾点反跳尾点反跳:尾点对终末半衰期影响很大尾点对终末半衰期影响很大,反跳点宁可不用反跳点宁可不用5)5)尾点测不出尾点测不
7、出:尾点血浓低于最低限尾点血浓低于最低限LLOQLLOQ时时 不应当作零不应当作零,也不应只用有数据的组进行平均也不应只用有数据的组进行平均.应由终末端钭率应由终末端钭率zetazeta按按lnC-TlnC-T回归求推算值回归求推算值CnzCnz Cnz LLOQ Cnz LLOQ时用时用LLOQLLOQ为预期值为预期值 Cnz LLOQ Cnz 低限低限取低限值取低限值推算点推算点 低限低限取推算点取推算点不计该点不妥不计该点不妥相当于取均数相当于取均数平台假象用均数出现平台假象用均数出现平台假象离群值离群值可不计可不计未测出之点未测出之点可测出之点可测出之点最低检出限最低检出限 LLOQL
8、LOQ滞后现象滞后现象尾点反跳尾点反跳推算点推算点 4 4 房室模型房室模型 1)1)一级参数一级参数 拟合数学模型所用的参数拟合数学模型所用的参数 宏参数宏参数(MacroMath)(MacroMath)易算初值易算初值 静注及静滴静注及静滴 非静注非静注 一室一室 K,ke,ke,G,kaK,ke,ke,G,ka 二室二室 A,B,A,B,G,ka,A,B,A,B,G,ka,三室三室 A,B,G,A,B,G,一般不用三室一般不用三室 C=AC=A*e e-t-t+B+B*e e-t-t(+G(+G*e e-t-t)-G)-G*e e-kat-kat 微参数微参数(MicroMath)(Mi
9、croMath)k k1010 k k2121 k k1212 k k1313 k k3131 ka ka V V 难算初值难算初值 kakak k1010k k1212k k2121k k3131k k1313V V1 1V V2 2V V3 3 2)2)二级二级参数参数 由一级参数计算所得的参数由一级参数计算所得的参数 V,CL V,CL (非静注时非静注时,吸收分值吸收分值F F未知未知,改用改用V/F,CL/F)V/F,CL/F)lagT lagT (非静注时非静注时,严格地说严格地说,总有滞后时间总有滞后时间)AUC AUC(0-t)(0-t),AUC,AUC(0-)(0-)(根据方
10、程由积分法算出根据方程由积分法算出)RE,AE,R RE,AE,R2 2,AIC,t,AIC,t1/21/2,t,t1/21/2,t t1/21/2,t t1/21/2kaka,3)3)扩充的参数扩充的参数 AUC%(AUCAUC%(AUC(0-t)(0-t)占占AUCAUC(0-)(0-)的百分比的百分比)R:C/Ce(R:C/Ce(实测实测C C与拟合与拟合C C的相关系数的相关系数)C C0 0 (根据方程算出的零时血药浓度根据方程算出的零时血药浓度)SBC (SBC (施贝氏判据施贝氏判据)注意注意:AUC.AUC:AUC.AUCi i 由于算法不同由于算法不同,常有一定差别常有一定差
11、别.5 5 统计矩统计矩1)1)传统参数传统参数 注意勿与房室参数混淆注意勿与房室参数混淆.Cmax,Tmax,AUCCmax,Tmax,AUC实测值实测值,单纯梯形法单纯梯形法simplex trapezoid AUC AUC(0-t)(0-t)=(C=(C2 2+C+C1 1)(t)(t2 2-t-t1 1)/2)/2 AUC AUC(0-)(0-)=AUC=AUC(0-t)(0-t)+尾面积尾面积(Cn/(Cn/z z)MRT,MRTi,VRT,VRTi,AUMC,AUMCi,(MAT)MRT,MRTi,VRT,VRTi,AUMC,AUMCi,(MAT)2)2)扩充参数扩充参数 尾点异常
12、时尾点异常时NOLINNOLIN对对zeta(z)zeta(z)进行了校正进行了校正.现加符号现加符号z,z,以免与统计矩传统参数混淆以免与统计矩传统参数混淆.z(zeta),Nz (z(zeta),Nz (终末速率常数终末速率常数,及其组合号及其组合号)Cnz,t1/2z (Cnz,t1/2z (终末点血药浓度及其半衰期终末点血药浓度及其半衰期)AUCz,AUCzi,AUCz%(AUCz,AUCzi,AUCz%(用用z z计算的计算的AUCAUC及及AUCz/AUCziAUCz/AUCzi的的%)%)Vz,CLz (Vz,CLz (用用z z计算的表观容积及清除率计算的表观容积及清除率)LT
13、s,kas (LTs,kas (统计矩估算的统计矩估算的lagT,ka)lagT,ka)C0s,Ns (C0s,Ns (统计矩估算零时血药浓度统计矩估算零时血药浓度,及其组合号及其组合号)CCC C3)3)统计矩校正的统计矩校正的zetazeta及及NzNz zeta zeta终末速率常数终末速率常数:NOLINNOLIN用最后用最后5 5点目测估算点目测估算 DASDAS用最后用最后5 5点各种组合点各种组合,即即23,124,125,134,135,145,23,124,125,134,135,145,234,235,245,1234,1235,1245,1345,2345,12345.2
14、34,235,245,1234,1235,1245,1345,2345,12345.在此在此1515种组合中取相关系数最大者种组合中取相关系数最大者 终末端最佳组合号为终末端最佳组合号为NzNz 终末端钭率为终末端钭率为z(zeta)z(zeta)终末端半衰期为终末端半衰期为t t1/21/2z z 推算的终末点浓度为推算的终末点浓度为CnzCnz AUC AUC的尾区面积为的尾区面积为Cnz/zCnz/z 4)lagTs,C04)lagTs,C0s s及其组合号及其组合号NsNs 用前端用前端2-42-4点估算点估算TlagTlag或或C0C0 x xCCC C5 5 曲线下面积曲线下面积
15、AUC AUC 的计算的计算1)1)统计矩统计矩 梯形法计算梯形法计算AUCzAUCz(0-t)(0-t),注意前端注意前端C0s,lagTs C0s,lagTs 加尾得加尾得AUCzAUCz(0-)(0-),(=AUCz(=AUCz(0-t)(0-t)+Cnz/z)+Cnz/z)2)2)房室法房室法 AUCAUC(0-t),(0-t),AUCzAUCz(0-)(0-)用由方程用积分法计算用由方程用积分法计算.AUCAUC(0-t),(0-t),AUCzAUCz(0-)(0-)据据NOLIN,NOLIN,用房室拟合浓度以用房室拟合浓度以 梯形法计算梯形法计算AUCAUC (0-t)(0-t)加
16、加尾得尾得AUCAUC p p(0-),(0-),(=AUC(=AUC p p(0-t)(0-t)+Cnp/+Cnp/)AUC AUC 根据根据NOLINNOLIN方式方式 用房室拟合浓度以梯形法计算用房室拟合浓度以梯形法计算AUCAUC (0-t)(0-t)加加z z尾得尾得AUCAUC (0-),(0-),(=AUC(=AUC (0-t)(0-t)+Cnp/zeta)+Cnp/zeta)曲线下面积曲线下面积 AUC尾点取拟合值尾点取拟合值实测值易出错实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为前端应为TlagTlag不一定是零不一定是零,更不可不计更不可不计,最后最后3-53-5点定点定z z尾点取拟合值尾点取拟合值实测值易出错实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为前端应为TlagTlag不一定是零不一定是零,更不可不计更不可不计,最后最后3-53-5点定点定z z尾点取拟合值尾点取拟合值实测值易出错实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为前端应为TlagTlag不
