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1、FreeBound组织器官组织器官体循环体循环吸收吸收游离型药游离型药结合型药结合型药代谢物代谢物分布分布排泄排泄生物转化生物转化ADME消除消除n被动转运被动转运 药物本身的特性所处环境pKapH10HAApKapHHAAlogHAAlogpHpKaHAAHKaAHHA分子型解离型即pH-pKa10BBHpHpKaBBHlogBBHlogpHpKaBHBlogpHpKaBHBHKaBHBH例：某弱酸性药物 pKa=5.4分子型分子型 离子型离子型 药药物总量物总量 （分子型分子型+离子型）离子型）pKa-pHpKa-pH101101pHpH胃血胃侧药物浓度血侧药物浓度影响吸收的主要因素：影响
2、吸收的主要因素：消化道外给药途径（肌内，皮下，消化道外给药途径（肌内，皮下，肺等）肺等）吸收（吸收（）per rectum 儿童、呕吐、昏迷时采用；儿童、呕吐、昏迷时采用；50%不经过肝脏；不规则、不完全、对黏膜有刺激不经过肝脏；不规则、不完全、对黏膜有刺激作用。作用。pH值的影响，弱酸性药物易吸收，值的影响，弱酸性药物易吸收，弱碱性药物易造成胃内积存。弱碱性药物易造成胃内积存。华法林：抗凝血药，华法林：抗凝血药，99%保泰松：抗炎、抗风湿，保泰松：抗炎、抗风湿，98%磺胺异恶唑：抗菌药，磺胺异恶唑：抗菌药，胆红素：胆红素：苯妥英：抗癫痫，苯妥英：抗癫痫，89%环孢素：免疫抑制，环孢素：免疫抑
3、制，93%血药浓度测定时应注意；血药浓度测定时应注意；血浆蛋白浓度低时应注意。血浆蛋白浓度低时应注意。unbound90mg10mg boundunbound90mg+5mg10mg-5mg bound95mg bound5mg unbound95mg 5mg bound5mg+5mg unboundsignificantnegligible甲状腺素甲状腺素华法林华法林地西泮地西泮呋塞米呋塞米肝素肝素丙咪嗪丙咪嗪格列本脲格列本脲苯妥英苯妥英普萘洛尔普萘洛尔丙戊酸钠丙戊酸钠（一）生物转化方式（一）生物转化方式CYP2D6家族家族亚家族亚家族酶酶人体已鉴定出人体已鉴定出12种种CYP酶，酶，其中三
4、种作用最强。其中三种作用最强。CYP3A4：最常见：最常见CYP2D6：遗传氧化多态性遗传氧化多态性1、CYP酶系家族成员酶系家族成员P-450 代谢药物示意图代谢药物示意图 要点：通过要点：通过 p450 加入加入O2和和2e-D-OH 和和 H2O 2e-的的供给靠供给靠NADPH2 Fe3+-O DP-450HOH P-450P-450P-450P-450P-450Fe2+-O2-HFe2+-O2 DDDDFe2+Fe3+Fe3+DHHHHO2 e e 2H+H2O(1)(2)(3)(4)D（结合结合）（活化活化）（加氧加氧）（药物氧化药物氧化）2、CYP酶催化机制与功能酶催化机制与功能
5、 单加氧酶，羟化反应功能：例如可的松的活化；维生素D的活化；异烟肼的乙酰化代谢白种人白种人 黄种人黄种人慢型慢型 快型快型周围神经损伤周围神经损伤 肝脏损伤肝脏损伤苯妥英苯妥英苯巴比妥苯巴比妥卡马西平卡马西平利福平利福平咖啡因咖啡因氯霉素氯霉素丙戊酸盐丙戊酸盐磺胺类药磺胺类药保泰松保泰松胺碘酮胺碘酮奥美拉唑奥美拉唑保泰松保泰松对肝药酶活性的改变依合用药物种类不同而异，对可的松、地高辛等药是酶诱导对肝药酶活性的改变依合用药物种类不同而异，对可的松、地高辛等药是酶诱导剂，对甲苯磺丁脲、苯妥英钠则是酶抑制剂。可能是由于保泰松对不同类型的剂，对甲苯磺丁脲、苯妥英钠则是酶抑制剂。可能是由于保泰松对不同类
6、型的CYP分别起分别起诱导和抑制作用，而不同类型的诱导和抑制作用，而不同类型的CYP代谢不同的药物所致。代谢不同的药物所致。排泄途径排泄途径尿液尿液胆汁胆汁肺脏肺脏汗腺汗腺乳汁乳汁肠道肠道enterohepatic circulationLiverDrug肝肠循环：肝肠循环：指自胆汁排进十二指肠的结合型药物指自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经水解后被再吸收的过程。在肠中经水解后被再吸收的过程。氨苄西林、头孢哌酮、氨苄西林、头孢哌酮、利福平、红霉素等主要利福平、红霉素等主要经过胆汁排泄、故可用经过胆汁排泄、故可用于敏感菌的肝胆道感染。于敏感菌的肝胆道感染。强心苷类中毒的解救：同时服强心苷类中
7、毒的解救：同时服用消胆胺用消胆胺n肠道：主动转运和简单扩散，肠道：主动转运和简单扩散，n母乳：偏酸性，母乳：偏酸性，pH约约6.6n肺肺3.其它排泄途经：其它排泄途经：ktCCt0lnlnkt0teCCkCdtdC1tkCCt303.2loglog0kkttCCkt693.02lnlnln2/10 单位时间内消除药物的百分率不单位时间内消除药物的百分率不变，与血药浓度成正比。血浆药物浓变，与血药浓度成正比。血浆药物浓度高，单位时间内消除的药物多，血度高，单位时间内消除的药物多，血浆药物浓度降低，单位时间内消除的浆药物浓度降低，单位时间内消除的药物也相应减少。药物也相应减少。消除的量不恒定）消除
8、的量不恒定）u血药浓度血药浓度-时间曲线下面积（时间曲线下面积（AUC）与剂量成正比；）与剂量成正比；u平均稳态浓度与剂量成正比平均稳态浓度与剂量成正比单位时间内消除的药量恒定，不变，与血药单位时间内消除的药量恒定，不变，与血药浓度无关，为定量转运，以最大消除量进行浓度无关，为定量转运，以最大消除量进行消除；消除；t1/2=0.5C0K0K0K0tu血药浓度血药浓度-时间曲线下面积（时间曲线下面积（AUC）与剂量不成正比，剂量）与剂量不成正比，剂量增加时，增加时，AUC明显增加；明显增加；u平均稳态浓度与剂量不成正比平均稳态浓度与剂量不成正比 零级动力学消除能力有限，药物浓度超过了消零级动力学
9、消除能力有限，药物浓度超过了消除能力，属主动转运，需能量和载体，少数药物属除能力，属主动转运，需能量和载体，少数药物属零级动力学消除。零级动力学消除。零级消除动力学和一级消除动力学的药零级消除动力学和一级消除动力学的药-时曲线时曲线左图为常规坐标图，右图为对数坐标图左图为常规坐标图，右图为对数坐标图零级零级零级零级一级一级一级一级二、房室模型（二、房室模型（compartment modelcompartment model）根据药代动力学特性，将房室模型分为一房根据药代动力学特性，将房室模型分为一房室模型、二房室模型和多房室模型。室模型、二房室模型和多房室模型。房室是便于分析的抽象概念，从实
10、际数据中房室是便于分析的抽象概念，从实际数据中归纳而来，只要机体某些部位接受药物和消除药物归纳而来，只要机体某些部位接受药物和消除药物的速率常数相似，不管解剖位置和生理功能都归纳的速率常数相似，不管解剖位置和生理功能都归纳为一个单位，即一个房室。为一个单位，即一个房室。一房室模型一房室模型:K K 值是一致的值是一致的 药物一经进入血液循环，即均匀分布至全身，不药物一经进入血液循环，即均匀分布至全身，不再分布，因此把整个身体视为一个房室模型。再分布，因此把整个身体视为一个房室模型。一房室模型一房室模型:静脉注射一房室模型一级动力学过程的数学公式静脉注射一房室模型一级动力学过程的数学公式 C=C
11、 C=C0 0e e-Kt -Kt C CO O为为t=0 t=0 时的血药浓度（即初始浓度），时的血药浓度（即初始浓度），K K为消除速率常数。为消除速率常数。-Kt e-Kat二房室模型二房室模型：是把身体分为二个房室，中央室和周边室，是把身体分为二个房室，中央室和周边室，中央室是药物首先进入的区域，即这些区域的值相同，从中央室是药物首先进入的区域，即这些区域的值相同，从解剖生理学看，大多为血管丰富，血流通畅的器官、组织；解剖生理学看，大多为血管丰富，血流通畅的器官、组织；周边室一般为血管较少，血流缓慢的组织，药物进入这些组周边室一般为血管较少，血流缓慢的组织，药物进入这些组织比较慢。织比
12、较慢。静脉注射二房室模型一级动力学过程的静脉注射二房室模型一级动力学过程的数学公式：数学公式：C=Ae-a at+Be-b bt 图2-9血管外给药二房室模型一级动力学过血管外给药二房室模型一级动力学过程的数学公式：程的数学公式：图2-10C=Ae-a a t+Be-b b t +Ge-Ka t KCAUCObaBAAUCKVFXKKAAUCOa)11(aKGBAAUCbattdCDVtdtCVDCXVdCX/则为分布达平衡时血浆浓度若体内药量为Dt /CtDtCtoodAUCKXVoodAUCXVboodAUCKFXVoodAUCFXVb=-一级动力学消除一级动力学消除t1/2Kt1/2=0
13、.5C0K-零级动力学消除零级动力学消除0.693KVCld1 1、维持剂量一定时，给、维持剂量一定时，给药间隔越短，稳态血药药间隔越短，稳态血药浓度越高，波动越小。浓度越高，波动越小。2 2、给药间隔一定时，给、给药间隔一定时，给药剂量越大，稳态血药药剂量越大，稳态血药浓度越高，峰浓度与谷浓度越高，峰浓度与谷浓度的比值不变。浓度的比值不变。3 3、不管给药间隔与给药、不管给药间隔与给药剂量的大小如何，经过剂量的大小如何，经过5 5个半衰期后，血药浓度个半衰期后，血药浓度趋近稳定，趋近稳定，6-76-7个半衰期个半衰期后，达到稳态水平。后，达到稳态水平。峰浓度：峰浓度：(Css)max(Css
14、)max谷浓度：谷浓度：(Css)min(Css)min维持剂量维持剂量给药间隔给药间隔VdtDFCVdDFVdeDFCtk2/1ssssmax44.1)5.01()1(2/1ssssssssCCCC恒速静脉滴流时仅有稳态血浓度均值稳态血浓度谷值稳态血浓度峰值minmax半衰期内给药量除以表观分布容积的半衰期内给药量除以表观分布容积的1.44倍倍1.44DFAss=t 1/2Css=1.44DFt1/2Vd-K01ss1ss1ssAUCAUC e11min)C(min)C(max)C(max)C(R，DL=Dm1-e-K 可靠安全系数可靠安全系数Certain Safety Factor(CS
15、F)LD1ED99标准安全范围标准安全范围Standard Safety Margin(SSM)LD1-ED99ED99x 10010050199治疗指数治疗指数Therapeutic Index(TI)ED50LD50胃胃肠肠液液破破坏坏进入体循环的进入体循环的药量减少药量减少药药物物胃胃肠肠壁壁破破坏坏肝肝脏脏破破坏坏十、生物利用度静脉注射血管外AUCAUCAUCAUC参比制剂的受试制剂的十、生物利用度生物利用度指药物从制剂释放后，被吸收进入血液循环的速度和程度。意义：生物药剂学:药物质量评价:选择给药途径:KKKKtaaln1maxmaxmaxKtoeVFXC制剂制剂3 3无效，无效，制
16、剂制剂1 1出现中毒浓度，出现中毒浓度，制剂制剂2 2能保持一定时间的有效浓度，且不致引起中毒反应能保持一定时间的有效浓度，且不致引起中毒反应VdtCttkAkAR1/21/21/2R1.441.44R1R1.44693.0RtR ss1/2 ss ss倍的个用药总量即1/2tAFD1.44 ssk0k0k0k0k0k0k0k01.某药多次连续给药，其某药多次连续给药，其t1/2=3h，F=0.5，Vd=0.5L/kg，若每若每2小时用药一次，每次剂量小时用药一次，每次剂量10mg/kg，求，求Ass，Css。1.某药半衰期为5h，口服F0.2，Vd=0.5L/kg，若每3小时给药一次，每次10mg/kg，连续口服给药按一级动力学消除，一房室处理，并忽略吸收相影响，请回答下列问题：给药多少次体内药量趋向稳态？Ass值是多少？Css值是多少？欲立即达稳态，给多少首剂量是适宜的？达稳态停药后多长时间可认为药物在体内基本消除?b693.0693.02121110tKtCUVCLVKCLKVCLAUCFXCLAUCXCLRdOO总总KrSSeCC1)()(max1maxKrKrSSeeVXC1
