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1、第九章第九章 药物溶液的形成理论药物溶液的形成理论第一节第一节 药用溶剂的形成理论药用溶剂的形成理论药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，以溶液状态使用的制剂：以溶液状态使用的制剂：l注射剂；注射剂；l内服的有：合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶内服的有：合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂和酊剂等；液剂和酊剂等；l外用的有：洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂、外用的有：洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂、滴耳剂、滴鼻剂等；滴耳剂、滴鼻剂等；l高分子溶液高分子溶液一、药用溶剂的种类一、药用溶剂的种类（一）水（一）水l水是常用的极性溶剂，其理化性质稳定，水是常用的极性溶剂，其理化性质稳定，有
2、很好的生理相容性，根据制剂的需要有很好的生理相容性，根据制剂的需要制成纯化水、注射用水与无菌注射用水制成纯化水、注射用水与无菌注射用水使用。使用。（二）非水溶剂（二）非水溶剂l醇类与多元醇；醚类；酰胺类；酯类；醇类与多元醇；醚类；酰胺类；酯类；植物油类；亚砜类。植物油类；亚砜类。二、药用溶剂的性质二、药用溶剂的性质l溶剂的极性直接影响药物的溶解度。溶剂的极性溶剂的极性直接影响药物的溶解度。溶剂的极性大小常以介电常数和溶解度参数的大小来衡量。大小常以介电常数和溶解度参数的大小来衡量。（一）介电常数（一）介电常数 (dielectric constant)(dielectric constant)
3、l溶剂的介电常数表示将溶液中相反电荷分开的能溶剂的介电常数表示将溶液中相反电荷分开的能力，它反映溶剂分子的极性大小。力，它反映溶剂分子的极性大小。l介电常数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容介电常数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容值值C C求得：求得：=C/C=C/C0 0l介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性小。小。C C0 0电容器在真电容器在真空时的电容值，空时的电容值，常以空气为介质常以空气为介质测得的电容值代测得的电容值代替，通常测空气替，通常测空气的介电常数接近的介电常数接近于于1 1。二、药用溶剂的性质二、药用溶剂的性质l溶解度参
4、数是溶解度参数是表示同种分子间的内聚力，也表示同种分子间的内聚力，也是表示分子极性大小的一种量度。溶解度参数是表示分子极性大小的一种量度。溶解度参数越大，极性越大。越大，极性越大。（二）溶解度参数（二）溶解度参数E Ei i是分子间的内聚能；是分子间的内聚能；V Vi i是物质在液态时的摩是物质在液态时的摩尔体积；尔体积；是溶解度参是溶解度参数。数。HHv v是摩尔气化热；是摩尔气化热；R R是摩尔气体常数；是摩尔气体常数；T T是是热力学温度。热力学温度。l两组分的溶解度参数越接近，他们越能两组分的溶解度参数越接近，他们越能互溶。互溶。i i=(E=(Ei i/V/Vi i)1/21/2；E
5、Ei i=H=Hv v-RT-RT；i i=(H=(Hv v-RT)/V-RT)/Vi i 1/1/由于整个生物膜的由于整个生物膜的 i i平平均值均值(21.07(21.070.82)0.82)与正与正辛醇的辛醇的 i i值值(21.07)(21.07)接近，接近，因而正辛醇常用来模拟因而正辛醇常用来模拟生物膜相求分配系数的生物膜相求分配系数的一种溶剂。一种溶剂。第二节第二节 药物溶解度与溶出速度药物溶解度与溶出速度l溶解度溶解度(solubility)(solubility)系指在一定温度（气体在一系指在一定温度（气体在一定压力）下，在一定溶剂中达饱和时溶解的最大定压力）下，在一定溶剂中达
6、饱和时溶解的最大药量，是反映药物溶解性的重要指标。药量，是反映药物溶解性的重要指标。l有两种表示方法：有两种表示方法：1.1.溶解度常用一定温度下溶解度常用一定温度下100g100g溶剂中（或溶剂中（或100g100g溶溶液或液或100ml100ml溶液）溶解溶质的最大克数来表示；溶液）溶解溶质的最大克数来表示；2.2.溶解度也可用物质的摩尔浓度溶解度也可用物质的摩尔浓度mol/Lmol/L表示。表示。一、药物的溶解度一、药物的溶解度药物溶解度有七种提法：药物溶解度有七种提法：极易溶解、易溶、溶解、极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶。几乎不溶或不溶
7、。（一）药物溶解度的表示方法（一）药物溶解度的表示方法（二）溶解度的测定方法（二）溶解度的测定方法1.1.药物的特性溶解度及测定方法药物的特性溶解度及测定方法l药物的特性溶解度药物的特性溶解度（intrinsic solubilityintrinsic solubility）是指药物不含任何是指药物不含任何杂质杂质，在溶剂中不发，在溶剂中不发生生解离或缔合解离或缔合，也不发生，也不发生相互作用相互作用时所时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重要物形成饱和溶液的浓度，是药物的重要物理参数之一。理参数之一。l对新化合物而言更有意义。对新化合物而言更有意义。1.药物的特性溶解度及测定方法药物的特性溶解度
8、及测定方法l特性溶解度的测定是根据特性溶解度的测定是根据相溶原理图相溶原理图来来确定的。具体方法：确定的。具体方法：测定数份不同程度过饱和溶液，将溶液测定数份不同程度过饱和溶液，将溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，离心或过滤恒温持续振荡达到溶解平衡，离心或过滤后，取上清液并作适当稀释，测定药物在后，取上清液并作适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。饱和溶液中的浓度。以测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质以测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量量-溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即得药物的特性溶解度。推到比率为零处即得药物的特性溶解度。2.药物的平衡溶解度及
9、测定方法药物的平衡溶解度及测定方法l药物的溶解度数值多是平衡溶解度，测量药物的溶解度数值多是平衡溶解度，测量的具体方法是：的具体方法是：取数份药物，配制从不饱和溶液到饱取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液，恒温条件下振荡至平和溶液的系列溶液，恒温条件下振荡至平衡，过滤，取滤液分析，测定药物在溶液衡，过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓度中的实际浓度S并对配制溶液浓度并对配制溶液浓度C作图，作图，图中曲线的转折点图中曲线的转折点A，即为该药物的平衡，即为该药物的平衡溶解度。溶解度。平衡溶解度的测定曲线平衡溶解度的测定曲线AC0S0S注意事项：注意事项：l无论测定哪种溶解度都需在
10、低温（无论测定哪种溶解度都需在低温（45）和体温（和体温（37）两种条件下进行；）两种条件下进行；l如考察稳定性对溶解度的影响，应使用如考察稳定性对溶解度的影响，应使用酸性和碱性两种溶剂系统；酸性和碱性两种溶剂系统；l应恒温搅拌并考虑药物达到溶解平衡的应恒温搅拌并考虑药物达到溶解平衡的时间；时间；l取样温度与测试温度应一致，并滤除未取样温度与测试温度应一致，并滤除未溶的药物。溶的药物。1.溶剂的影响溶剂的影响l药物溶解度与分子结构药物溶解度与分子结构 相似相溶相似相溶l氢键对药物的溶解度影响较大氢键对药物的溶解度影响较大 药物分子与溶剂（极性）分子的氢键药物分子与溶剂（极性）分子的氢键 l有机
11、弱酸弱碱药物制成可溶性盐可增加其溶解度。有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐可增加其溶解度。l难溶性药物分子中引入亲水基团可增加在水中的难溶性药物分子中引入亲水基团可增加在水中的溶解度。溶解度。（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法度的方法溶溶解解度度药物分子形成药物分子形成分子内氢键分子内氢键极性溶剂中的溶解度极性溶剂中的溶解度非极性溶剂中的溶解度非极性溶剂中的溶解度2.溶剂化作用和水合作用溶剂化作用和水合作用l药物离子的水合作用与离子性质有关，药物离子的水合作用与离子性质有关，阳离子和水之间的作用力很强，一般单阳离子和水之间的作用力很强，一般单价阳
12、离子结合价阳离子结合4个水分子。个水分子。l药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度。解度。l在多数情况下，溶解度和溶解速度按水在多数情况下，溶解度和溶解速度按水合物合物无水物无水物0，还是放热，还是放热Hs0时，时，溶解度随温度升高而升高；如果溶解度随温度升高而升高；如果Hs0时，时，溶解度随温度升高而降低。溶解度随温度升高而降低。l药物溶解过程中，溶解度与温度关系式为药物溶解过程中，溶解度与温度关系式为：lnS2/S1=Hs/R(1/T1-1/T2)式中：式中：S1、S2分别在温度分别在温度T1和和T2下的溶解度；下的溶解度；Hs溶解焓，溶解焓，J/mol；
13、R摩尔气体常数。摩尔气体常数。（1）pH值的影响值的影响 有机弱酸、弱碱及其盐有机弱酸、弱碱及其盐类在水中的溶解度受类在水中的溶解度受pH值影响很大。值影响很大。弱酸：弱酸：pHm=pKa+lg(S-S0/S0)弱碱：弱碱：pHm=pKa+lg(S0/S-S0)6.pH值与同离子效应值与同离子效应（2）同离子效应）同离子效应 若药物的解离型或盐型若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分，则其在溶液中的相是限制溶解的组分，则其在溶液中的相关离子的浓度是影响该药物溶解度大小关离子的浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素。的决定因素。l一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同一般向难溶性盐类饱和溶液中，加
14、入含有相同离子化合物时，其溶解度降低。离子化合物时，其溶解度降低。弱酸沉淀析出的弱酸沉淀析出的pH弱碱溶解时的最高弱碱溶解时的最高pHl混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水分子能以成氢键结合、能增加难溶性药物分子能以成氢键结合、能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂。溶解度的那些溶剂。l药物在混合溶剂中的溶解度，与混合溶剂药物在混合溶剂中的溶解度，与混合溶剂的种类、混合溶剂中各溶剂的比例有关。的种类、混合溶剂中各溶剂的比例有关。l药物在混合溶剂中的溶解度通常是各单一药物在混合溶剂中的溶解度通常是各单一溶剂溶解度的相加平均值，但也有高于相溶剂溶解度的相加平均值，但也
15、有高于相加平均值的。加平均值的。7.混合溶剂的影响混合溶剂的影响l在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现极的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现极大值，这种现象称为潜溶。大值，这种现象称为潜溶。l潜溶剂提高药物溶解度的原因：潜溶剂提高药物溶解度的原因：（1）两溶剂之间发生氢键缔合，有利于药）两溶剂之间发生氢键缔合，有利于药 物溶解。物溶解。（2）潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数。）潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数。7.混合溶剂的影响混合溶剂的影响（1）加入助溶剂：）加入助溶剂：助溶系指难溶性药物与加入的助溶系指难溶性药物与加入的第三种
16、物质在溶剂中形成可溶性络合物、复盐或缔第三种物质在溶剂中形成可溶性络合物、复盐或缔合物等，增加药物在溶剂中的溶解度，这第三种物合物等，增加药物在溶剂中的溶解度，这第三种物质称为助溶剂。质称为助溶剂。l助溶剂可溶于水，多为低分子化合物（不是表面活助溶剂可溶于水，多为低分子化合物（不是表面活性剂），可与药物形成络合物。性剂），可与药物形成络合物。l助溶剂常分为两大类：助溶剂常分为两大类：某些有机酸及其钠盐某些有机酸及其钠盐 如苯甲酸钠、水杨酸钠、如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等。对氨基苯甲酸钠等。酰胺类化合物酰胺类化合物 如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙 酰胺等。酰胺等。8.添加物的影响添加物的影响（2）加入增溶剂：增溶是指某些难溶性药物）加入增溶剂：增溶是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中溶解度增在表面活性剂的作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。大并形成澄清溶液的过程。l具有增溶能力的表面活性剂称为增溶剂，被具有增溶能力的表面活性剂称为增溶剂，被增溶的物质称为增溶质。增溶的物质称为增溶质。l对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适对于以水为溶剂
