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1、包合物的制备技术包合物的制备技术 包合物（包合物（inclusion compoud）系指一种分子（系指一种分子（客分客分子子）被包嵌于另一种分子（）被包嵌于另一种分子（主分子主分子）的空穴结构内形成的）的空穴结构内形成的复合物。它是通过包合技术形成一类独特形式的非键型络复合物。它是通过包合技术形成一类独特形式的非键型络合物。合物。|包合物由主分子和客分子两种组分组成包合物由主分子和客分子两种组分组成l具有包合作用的外层分子称为具有包合作用的外层分子称为主分子主分子(Host molecule)l被包合到主分子空间中的小分子物质，称为被包合到主分子空间中的小分子物质，称为客分子客分子 （Gue
2、st molecule或或Enclosed molecule）|主分子具有较大的空穴结构，足以将客分子容纳在内，形主分子具有较大的空穴结构，足以将客分子容纳在内，形成成分子囊（分子囊（molecular capsules）包合物的制备技术包合物的制备技术 包合过程是物理过程不是化学过程包合过程是物理过程不是化学过程 包合物的形成包合物的形成取决于主分子和客分子的立体结取决于主分子和客分子的立体结构和二者的极性。构和二者的极性。包合物的稳定性包合物的稳定性依赖于两种分子间依赖于两种分子间Vander Waals引力引力的强弱。如分散力、偶极子间引力、的强弱。如分散力、偶极子间引力、氢键等。氢键等
3、。客分子的大小，分子形状应与主分子能提供的客分子的大小，分子形状应与主分子能提供的空间相适应空间相适应。利用包合技术将药物制成包合物后的优点在于：利用包合技术将药物制成包合物后的优点在于：药物作为客分子被包合后，可提高药物的稳定性药物作为客分子被包合后，可提高药物的稳定性 增大药物的溶解度增大药物的溶解度 掩盖药物的不良气味或味道掩盖药物的不良气味或味道 降低药物的刺激性与毒副作用降低药物的刺激性与毒副作用 调节药物的释放速度，提高药物的生物利用度调节药物的释放速度，提高药物的生物利用度 防止挥发性药物成分的散失防止挥发性药物成分的散失 使液态药物粉末化等使液态药物粉末化等 环糊精环糊精(CY
4、D)(CYD)系指淀粉用嗜碱性芽胞杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物。环糊精的种类 环糊精的结构 环糊精与药物的包合方式n 包合物的形成由612个D葡萄糖分子以1，4糖苷键连接而成的环状低聚糖化合物。-CYD-CYD-CYD 环糊精包合药物结构示意图 中空圆筒状中空圆筒状圆筒的内部呈疏水性圆筒的内部呈疏水性开口处为亲水性开口处为亲水性环糊精包合物对药物的一般要求是：环糊精包合物对药物的一般要求是：无机药物一般不宜用环糊精包合无机药物一般不宜用环糊精包合 有机药物分子的原子数大于有机药物分子的原子数大于5，稠环数应小于，稠环数应小于5,分子量在分子量在100400之间，水中溶解度
5、小于之间，水中溶解度小于10g/L，熔点低于熔点低于250。非极性脂溶性药物易被包合非极性脂溶性药物易被包合 非解离型药物比解离型更易包合非解离型药物比解离型更易包合环糊精衍生物环糊精衍生物水溶性环糊精衍生物水溶性环糊精衍生物：在：在-CYD分子中引入羟丙分子中引入羟丙基、葡萄糖基后，其水溶性将发生显著变化，用于基、葡萄糖基后，其水溶性将发生显著变化，用于难溶性药物，使其溶解度大大增加，因此可作为注难溶性药物，使其溶解度大大增加，因此可作为注射剂中药物的包合材料。射剂中药物的包合材料。疏水性环糊精衍生物疏水性环糊精衍生物：目前主要为乙基化：目前主要为乙基化-CYD衍生物，其溶解度比衍生物，其溶
6、解度比-CYD更低，吸湿性更小，在更低，吸湿性更小，在酸性条件下更稳定，故用于制备缓释制剂酸性条件下更稳定，故用于制备缓释制剂。第三节第三节 包合作用的影响因素包合作用的影响因素一、主客分子的结构和性质一、主客分子的结构和性质（一）主客分子的大小（一）主客分子的大小（二）客分子极性的影响（二）客分子极性的影响 环糊精在空洞内与客分子之间的包合为用低极性客分子环糊精在空洞内与客分子之间的包合为用低极性客分子取代已被包合的水分子的过程。这种在并非完全溶媒化的取代已被包合的水分子的过程。这种在并非完全溶媒化的疏水性空洞内的相互作用，非极性客分子从能量的角度更疏水性空洞内的相互作用，非极性客分子从能量
7、的角度更加容易相互作用。因此加容易相互作用。因此疏水性药物、非解离型药物易进入疏水性药物、非解离型药物易进入而被包合。而被包合。第三节第三节 包合作用的影响因素包合作用的影响因素（二）客分子极性的影响（二）客分子极性的影响极性药物极性药物可嵌在空穴口的亲水区。可嵌在空穴口的亲水区。自身可缔合的药物，先发生自身可缔合的药物，先发生解缔合解缔合，再进入空穴。，再进入空穴。在制备包合物时，其它药物或有机溶剂与被包合的在制备包合物时，其它药物或有机溶剂与被包合的药物客分子产生药物客分子产生竞争竞争，将原包合物中的药物置换出，将原包合物中的药物置换出来，影响包合效果。来，影响包合效果。第三节第三节 包合
8、作用的影响因素包合作用的影响因素二、主客分子的比例二、主客分子的比例 大多数大多数CYD包合物组成摩尔比为包合物组成摩尔比为1:1 形成稳定的单分子包合物形成稳定的单分子包合物三、包合条件三、包合条件 包合方法包合方法 包合温度包合温度 搅拌速度及时间搅拌速度及时间 干燥过程的工艺参数干燥过程的工艺参数 u 饱和水溶液法饱和水溶液法 即得即得CYD饱和饱和水溶液水溶液客分子药物客分子药物搅拌混合搅拌混合30min以上以上过滤过滤洗净洗净干燥即得干燥即得-CYD25倍量水倍量水混合混合研匀研匀研磨研磨洗净洗净加药物加药物 u 研磨法研磨法 第四节 包合物的制备技术u 冷冻干燥法冷冻干燥法 适用于
9、不容易析出沉淀、且在干燥过程中易分解、变适用于不容易析出沉淀、且在干燥过程中易分解、变色的药物。所得包合物外形疏松，溶解性能好，可制成粉色的药物。所得包合物外形疏松，溶解性能好，可制成粉针剂。针剂。即得即得未饱和的未饱和的CYD溶液溶液客分子药物客分子药物搅拌混合搅拌混合过滤过滤干燥干燥u 溶液搅拌法溶液搅拌法 第四节 包合物的制备技术第四节 包合物的制备技术u 超声波法超声波法 即得即得CYD饱和饱和水溶液水溶液客分子药物客分子药物混合混合超声超声饱和水溶饱和水溶液处理液处理 适用于难溶性、疏水性药物。用喷雾干燥法制备包合物，适用于难溶性、疏水性药物。用喷雾干燥法制备包合物，产率高，适合大批
10、量生产。产率高，适合大批量生产。u 喷雾干燥法喷雾干燥法 第五节、包合物的物相鉴定第五节、包合物的物相鉴定一、一、X射线衍射法射线衍射法 鉴定晶体化合物鉴定晶体化合物二、红外光谱法二、红外光谱法 含羰基药物的包合物检测含羰基药物的包合物检测三、核磁共振法三、核磁共振法 含有芳香环的药物含有芳香环的药物 1HNMR技术技术 不含有芳香环的药物不含有芳香环的药物 13CNMR技术技术四、荧光光谱法四、荧光光谱法五、圆二色谱法五、圆二色谱法六、热分析法六、热分析法 差示热分析法（差示热分析法（Differential thermal analysis，DTA）差示扫描量热法（差示扫描量热法（diff
11、erential scarnning calorimetry，DSC）七、薄层色谱法七、薄层色谱法八、紫外分光光度法八、紫外分光光度法九、溶出度法九、溶出度法十、相溶解度法十、相溶解度法课堂活动课堂活动讨论下列药物制成讨论下列药物制成-环糊精包合物的作用：环糊精包合物的作用：维维A酸酸-环糊精包合物环糊精包合物 萘普生与萘普生与-环糊精制成包合物环糊精制成包合物 硝酸异山梨醇酯与二甲基硝酸异山梨醇酯与二甲基-环糊精包合物环糊精包合物答案：答案：能明显能明显提高维提高维A酸的稳定性酸的稳定性，降低毒副作用。，降低毒副作用。萘普生为消炎镇痛药，由于其极微溶于水，萘普生为消炎镇痛药，由于其极微溶于水，口服给药常引起胃刺激，将萘普生与口服给药常引起胃刺激，将萘普生与-环糊精制环糊精制成包合物后，溶解度明显增加，成包合物后，溶解度明显增加，降低了口服后对降低了口服后对胃黏膜的刺激性胃黏膜的刺激性，提高了治疗效果。，提高了治疗效果。可在体内可在体内缓慢释药缓慢释药，使血药浓度平缓，大大提，使血药浓度平缓，大大提高病人的顺应性。高病人的顺应性。包合物和固体分散体
