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1、前言药品稳定性研究重要意义1、是药品质量可控，安全有效的重要基础研究内容；2、是药品市场竞争的重要因素之一；3、是药品制剂技术创新的重要领域之一。一、关于稳定性的概念及评价范围1、稳定性的定义 稳定性是药物(包括原料药和制剂)在其全部贮使用期内，其通性和其制成时所具有的特性在规定限度范围内所能够保持的程度。2、稳定性研究的目的l 稳定性试验的目的是提供原料药或制剂在各种环境因素(如温度、湿度和光等)条件影响下，其质量随时间变化的规律，并且依此为药品的生产、包装、贮存、运输以及制定有效期提供科学依据。3、稳定性的评价范围与标准(1)化学稳定性 是指在规定条件下的整个有效期内，该药物的每一个活性成
2、份均能保持其完整性与规定限度的标示活性程度。(2)物理稳定性 是指在规定条件下的有效期内，该药物的原有物理性质(包括外观、性状、均匀性、溶出性、悬浮性等诸多物理特性)保持不变。(3)微生物稳定性 是指在规定条件下的全部有效期内，该药物按照规定的无菌或微生物生长程度的状态能保持的程度。(4)治疗学稳定性 是指在规定条件下的整个有效期内，该 药物能够保持治疗效果不变的程度。(5)毒理学稳定性 是指在规定条件下的全部有效期内，该药物所具有的毒性不会发生明显增加。二、药品稳定性研究的原理(一)化学稳定性研究的原理与因素1、化学动力学原理 (1)质量作用定律 化学反应的速度与 反应物的浓度(更确切地表述
3、是活度)的乘积成正比。(2)反应速度可以用单位时间内反应物浓度的减少(或者生成物的浓度增加)来表示。(3)反应级数在化学动力学中，研究化学反应速度与反应物浓度的关系时，一般均按反应级数分类。一级反应：经实验测定出反应速度与反应物浓度的一次方成正比者称为一级反应。二级反应；零级反应；伪一级反应。(4)各级简单反应的速率方程和动力学方程反应级数反应速率方程动力学方程k的单位t1/2t0.9零级AP-(dCA/dt)=kCA0C0C=ktmol/LSC0/2k0.1 C0/k一级AP-(dCA/dt)=kCAIn(C0/C)=ktS-10.693/k0.1054/k二级2AP-(dCA/dt)=kC
4、A2(C0C)/C0C=ktL/mols1/(C0k)0.111/(C0k)二级A+BP-(dCA/dt)=kCACB1/(C0AC0B)In(C0BCA/C0ACB)=ktL/mols 对A和B不同 2 n-11n(n1)级n AP-(dCA/dt)=kCAn(1/Cn-1)-(1/C0 n-1)=(n-1)kt(mol/l)1-n/s(n-1)C（n-1）K(5)复杂反应可逆反应平行反应连续反应(6)化学结构与速率常数 药物的化学结构与反应速率常数有关，药物的基团不同，取代基不同，反应速率也会不同，化学稳定性必然不同。显而易见，药物化学结构中的取代基会影响反应速率，而且取代基常数与速率常数
5、有一定的定量关系。2、影响药品化学稳定性的主要反应2.1水解反应 药物的水解反应主要是指药物与水作用，分解成两种或两种以上其他化合物的复分解反应。水解反应可有：酯类药物的水解；酰胺类药物的水解；硫甙键的水解(-O-CH-S-)；卤代烃的水解。2.2异构化与重排反应 (1)异构化反应 立体异构体是具有确定的原子组成和键合方式，但原子在三维空间排列成不同的分子。通常包括了对映体、非对映异构体、几何异构体。对映体是具有相同的分子式，但其分子中原子的空间排列不能够镜像叠加的化合物。非对映异构体是相互之间不成镜像的异构体。几何异构体是两个分子具有相同的原子或原子团的连接次序，但它们中某些原子或原子团之间
6、的距离不同而引起的异构现象。异构化是改变化合物的结构而不改变其组成和分子量的(反应)过程。(2)重排反应 重排是原子组成相同，但键合方式发生变化，从而使原子在三维空间排列成不同结构的分子的过程。(3)异构化的分类：差向异构、光学异构异构化和重排都存在着化学平衡。2.3脱水与脱酸反应(1)脱水反应 是使含氧的有机化合物失去水的反应。(2)脱酸反应 是使有机酸的分子从羧基中脱去二氧化碳的反应。2.4 光解反应(1)光化学反应 是化合物在可见光或紫外光的照射下吸收光能而引发的光化学反应。其引发的反应可以是化合、分解、氧化、还原等多种化学反应。(2)光解反应 是光化学反应的一种，是化合物分子由于光的作
7、用而分解的过程。(3)光化学反应机理 光具有波、粒二象性。光化学反应与温度无关 药物能否发生光降解则与药物的化学结构有关。光解反应比热解反应要更为复杂。因为光的强度、波长、容器形状、大小、药物在容器中的厚度、光源离样品的距离均会影响光解反应速度。2.5 氧化反应氧化的机理和分类 失电子为氧化，得电子为还原在有机化学中，有机化合物脱氢或加氧(或加杂原子)为氧化，但必须以分子中各元素的氧化数(化合价)改变为依据。氧化反应本质上是旧键断裂并形成新键的过程。分为：自动氧化、非自动氧化2.6退化支链反应在药物稳定性中主要是油脂类药物或辅料的氧化降解反应。其特点是在氧化反应形成链引发后，经链传递使其较稳定
8、的中间体(分子结构中有一个化学键较弱)在经过一段时间后又进一步分解成部分自由基或原子，导致链的支化。2.7 加成反应是两个中多个分子相互作用，生成一个加成产物的过程。主要是发生在不饱和键上特有反应。2.8 氨解反应2.9 脱乙酰基反应2.10 缩合和缩聚反应。(二)影响药品化学稳定性的有关因素1、溶液的PH(1)对水解反应的影响不同的PH值会使水解反应的历程、产率与速率不同。通常每种药品都会有最稳定的PH值范围。(2)对氧化反应的影响2、广义酸碱对药品水解反应的催化。3、金属离子对药品氧化反应的影响。(三)物理稳定性1、引湿性2、颜色3、溶解性变化4、熔点5、分散性变化6、分子结构改变导致的物
9、理变化(四)微生物稳定性1、微生物污染和繁殖可导致药品的质量变化(1)物理性状的破坏物理性状的破坏可产生下列变化。颜色：微生物污染可引起药物制剂的变色、色斑等。嗅味：微生物繁殖与代谢，可产生恶臭和异味。澄明度：微生物繁殖可导致液体制剂混浊及出现粒子。粘稠度：微生物污染与繁殖可导致粘稠度下降。均匀度：微生物污染可使固体制剂中出现黑点、团块导致均匀度改变。(2)有效成份的破坏许多离子是微生物的营养源。许多脂肪酸特别是高级脂肪酸是微生物的良好营养物。一些高级脂肪醇也是微生物的良好营养源。(3)产生微粒物质2、制剂本身组成与性质即是微生物污染的内在原因。(1)制剂的组成中很多成分是微生物的营养源。(2
10、)制剂本身的PH可以适于微生物生长。(3)制剂的渗透压不一定能抑菌。(五)治疗学稳定性1、化学降解导致临床疗效下降。2、微生物污染造成的有效成份的破坏导致疗效下降。3、微生物污染可引起继发感染。4、同质多晶的不同晶型可导致治疗学的生物不等效。(六)毒理学稳定性1、由于制剂染菌而产生细菌毒素会引发毒性反应。2、药品的化学降解会引起毒性反应。三、稳定性试验的指导原则 1、目的 稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。2、稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加
11、速试验与长期试验。影响因素试验用一批原料药进行。加速试验与长期试验要求用三批供试品进行。（2）原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂应为10 000片左右，胶囊剂10 000粒左右。大体积包装的制剂（如静脉输液、口服液等）每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况，灵活掌握。（3）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和大规定产生所使用的供试品质量标准一致。（
12、4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。（5）研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。（6）由于放大试验比大规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入大规模生产时，对最初通过生产验证的三批大规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。1、原料药要进行以下试验（1）影响因素试验此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的
13、固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成5mm厚的薄层，疏松原料药摊成10mm厚薄层，进行以下试验。当试验结果发现降解产物有明显的变化，应考虑其潜在的危害性，必要时应对降解产物进行定性或定量分析。高温试验供试品开口置适宜的洁净容器中，60温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。若供试品有明显变化（如含量下降5%）则在40条件下同法进行试验。若60无明显变化，不再进行40试验。高湿度试验供试品开口置
14、恒湿密闭容器中，在25分别于相对湿度90%5%条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下，其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求，可以选择NaCl饱和溶液（相对湿度75%1%，15.560），KNO3饱和溶液（相对湿度92.5%，25）。强光照射试验供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，于照度为4500lx500lx的条件下放置10
15、天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。关于光照装置，建议采用定型设备“可调光照箱”，也可用光橱，在箱中安装日光灯数支使达到规定照度。箱中供试品台高度可以调节，箱上方安装抽风机以排除可能产生的热量，箱上配有照度计，可随时监测箱内照度，光照箱应不受自然光的干扰，并保持照度恒定，同时防止尘埃进入光照箱内。此外，根据药物的性质必要时可设计试验，探讨pH值与氧及其他条件对药物稳定性的影响，并研究分解产物的分析方法。创新药物应对分解产物的性质进行必要的分析。（2）加速实验此项试验是在超常的条件下进行。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为
16、药品审评、制剂设计、包装、运输、贮存提供必要的资料。供试品要求三批，按市售包装，在温度402，相对湿度75%5%的条件下放置6个月。所用设备应能控制温度2，相对湿度5%，并能对真实温度与湿度进行监测。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测。在上述条件下，如6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度302、相对湿度65%5%的情况下（可用Na2CrO4饱和溶液，30，相对湿度64.8%）进行加速试验，时间仍为6个月。加速试验，建议采用隔水式电热恒温培养箱（2060）。箱内放置具有一定相对湿度饱和盐溶液的干燥器，设备应能控制所需温度，且设备内各部分温度应该均匀，并适合长期使用。也可采用恒湿恒温箱或其他适宜设备。对温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱中（48）保存，此种药物的加速试验，可在温度252、相对湿度60%10%的条件下进行，时间为6个月。（3）长期试验长期试验是在接近药物的实际贮存条件下进行，其目的为制订药物的有效期提供依据。供试品三批，市售包装，在温度252，相对湿度60%10%的条件下放置12个月，每3个月取样一
