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1、第 三 章分 析 样 品 的 制 备第一节第一节 化学原料药分析样品的制备化学原料药分析样品的制备 化学原料药分析样品的制备方法通化学原料药分析样品的制备方法通常可分为三大类：常可分为三大类：直接溶解法直接溶解法 化学分解法化学分解法 有机破坏法有机破坏法 药典中收载的一些含卤素与金药典中收载的一些含卤素与金属的有机药物，随其在分子结构中属的有机药物，随其在分子结构中结合状态的不同，分析前要经过不结合状态的不同，分析前要经过不同的前处理过程，方可测定。同的前处理过程，方可测定。有机卤素药物：有机卤素药物：含卤素有机药物系指药物分子结构含卤素有机药物系指药物分子结构中所含卤素直接与芳环或脂肪链相
2、连者，中所含卤素直接与芳环或脂肪链相连者，而不包括某些有机药物的卤酸盐或氢卤而不包括某些有机药物的卤酸盐或氢卤酸盐。酸盐。结构特点：结构特点：CX（一）卤原子的活泼性（一）卤原子的活泼性1.卤原子与碳原子直接相连，卤原子卤原子与碳原子直接相连，卤原子 的活泼性和它直接相连的烃基的结的活泼性和它直接相连的烃基的结构有很大关系。构有很大关系。乙烯型卤和芳卤乙烯型卤和芳卤 不活泼不活泼 烯丙型卤和苄卤烯丙型卤和苄卤 活泼活泼 卤代烷型卤代烷型 介于两者之间介于两者之间2.分子中所含卤原子的个数分子中所含卤原子的个数3.卤素的种类卤素的种类IBrClF 分子中所含卤原子的个数越多，活分子中所含卤原子的
3、个数越多，活泼性越强。泼性越强。H3CCCCl3CH3CH31/2H2O三氯叔丁醇三氯叔丁醇CCl3Cl3C六氯对二甲苯六氯对二甲苯COOHINHCOCH3IIH3COCHN泛影酸泛影酸IH2NIICH2CHCOOHC2H5碘番酸碘番酸CCH2 8CH3COOC2H5I碘苯酯碘苯酯BrBrBrBrCCOOHOSO3NaSO3NaOH磺溴酞钠磺溴酞钠（二）定量分析前处理方法（二）定量分析前处理方法 直接回流后测定法直接回流后测定法 酸性或碱性还原后测定法酸性或碱性还原后测定法 氧瓶燃烧分解后测定法氧瓶燃烧分解后测定法 XXC适当的处理适当的处理含金属有机药物：含金属有机药物：含金属的有机药物：含
4、金属的有机药物：金属原子不与碳原子直接相连，通常金属原子不与碳原子直接相连，通常为有机酸及酚的金属配位化合物。为有机酸及酚的金属配位化合物。如：如：酒石酸锑钾、葡萄糖酸锑钠、富马酸酒石酸锑钾、葡萄糖酸锑钠、富马酸 亚铁。亚铁。OCCHOFeHCCOO葡萄糖酸锑钠葡萄糖酸锑钠酒石酸锑钾酒石酸锑钾OCHCHCCOOOOOSbOCCHCHCOOOOOSb2K 3H2O富马酸亚铁富马酸亚铁CH2OHCHOHCHOCHOCHOCOOSbOHOSbCOCCCHOHCH2OHCOONa3 9H20 OHOHOH有机金属药物：有机金属药物：金属原子直接与金属原子直接与 碳原子以共价键相碳原子以共价键相连，结合
5、比较牢固。连，结合比较牢固。如：如：卡巴胂、醋酸苯汞、汞撒利卡巴胂、醋酸苯汞、汞撒利NHCONH2AsHOOHO卡巴胂卡巴胂HgOCOCH3醋酸苯汞醋酸苯汞OCH2COONaCONHCH2CHCH2HgOHOCH3汞撒利汞撒利一、直接溶解法一、直接溶解法 当药物结构中具有可检测官能团时，当药物结构中具有可检测官能团时，可直接使用适当溶剂溶解后采用合适的可直接使用适当溶剂溶解后采用合适的方法测定。如某些药物难溶于常规有机方法测定。如某些药物难溶于常规有机溶剂，可加热简单方法释放官能团。溶剂，可加热简单方法释放官能团。葡萄糖酸钙葡萄糖酸钙 配位滴定法配位滴定法 取本品取本品0.5g，精密称定，加水
6、，精密称定，加水100ml，微温使溶解，加氢氧化钠试液微温使溶解，加氢氧化钠试液15ml与钙紫与钙紫红素指示剂红素指示剂0.1g，用乙二胺四乙醋酸二钠，用乙二胺四乙醋酸二钠滴定液（滴定液（0.05mol/L）滴定至溶液自紫色转）滴定至溶液自紫色转变为纯蓝色。每变为纯蓝色。每1ml乙二胺四乙醋酸二钠乙二胺四乙醋酸二钠滴定液（滴定液（0.05mol/L）相当于）相当于22.42mg的的C12H22CaO14H2O。富马酸亚铁富马酸亚铁 氧化还原滴定法氧化还原滴定法 取本品约取本品约0.3g，精密称定，精密称定，加稀硫酸加稀硫酸 15ml，加热溶解后，加热溶解后，放冷，加新沸过的，放冷，加新沸过的冷
7、水冷水50ml与邻二氮菲指示液与邻二氮菲指示液2 滴，立即用滴，立即用硫酸铈滴定液（硫酸铈滴定液（0.1mol/L）滴定，并将滴）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每定的结果用空白试验校正。每1ml硫酸铈硫酸铈滴定液（滴定液（0.1mol/L）相当于）相当于16.99mg的的C4H2FeO4。葡萄糖酸锑钠的测定葡萄糖酸锑钠的测定 取本品约取本品约0.3g，精密称定，置具塞锥，精密称定，置具塞锥形瓶中，形瓶中，加水加水100ml、盐酸、盐酸15ml与碘化钾与碘化钾试液试液10ml，密塞、振摇后，在暗处静置密塞、振摇后，在暗处静置10min，用硫代硫酸钠滴定液，用硫代硫酸钠滴定液(0.1mol/
8、L)滴滴定，至近终点时，加淀粉指示液，继续滴定，至近终点时，加淀粉指示液，继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正。每验校正。每lml的硫代硫酸钠滴定液的硫代硫酸钠滴定液(0.1mol/L)相当于相当于6.088mg的的Sb。二、化学分解法二、化学分解法 药物结构中存在潜在的活性基团，药物结构中存在潜在的活性基团，可将药物结构部分分解后测定。可将药物结构部分分解后测定。1.碱水解法碱水解法（一）水解法（一）水解法 三氯叔丁醇的测定三氯叔丁醇的测定 Ch.P.（2010）取本品约取本品约0.1g，精密称定，加乙醇，精密称定，加乙醇5mL溶解后，溶解后，
9、加加20%氢氧化钠溶液氢氧化钠溶液5mL，加热回流，加热回流15min，放冷至室温，加水放冷至室温，加水20mL与硝酸与硝酸5mL，精密加硝酸银滴定液精密加硝酸银滴定液（0.1mol/L）30mL，再加邻苯二甲酸，再加邻苯二甲酸二丁酯二丁酯5mL，密塞，强力振摇后，加，密塞，强力振摇后，加硫酸铁胺指示液硫酸铁胺指示液2mL，用硫氰酸胺滴用硫氰酸胺滴定液（定液（0.1mol/L）滴定，）滴定，并将滴定的并将滴定的结果用空白试验校正。每结果用空白试验校正。每1mL硝酸银硝酸银滴定液（滴定液（0.1mol/L）相当于）相当于6.216mg的的C4H7Cl3O1/2H2O。2.酸水解后测定法酸水解后测
10、定法醋氨苯砜的含量测定：醋氨苯砜的含量测定：在酸性溶液中水解，芳酰胺基水解在酸性溶液中水解，芳酰胺基水解为芳伯氨基，亚硝酸钠滴定法测定含量为芳伯氨基，亚硝酸钠滴定法测定含量（二）碱性还原法（二）碱性还原法 在碱性溶液中加还原剂（如锌粉）在碱性溶液中加还原剂（如锌粉）回流，使卤素与碳结合键断裂，形成无回流，使卤素与碳结合键断裂，形成无机卤后测定。机卤后测定。本法适用于测定结构中碘与苯环直本法适用于测定结构中碘与苯环直接相连，且一个苯环上含多个碘原子的接相连，且一个苯环上含多个碘原子的含卤素有机药物。含卤素有机药物。泛影酸的测定泛影酸的测定 Ch.P.（2010）取本品约取本品约0.4g，精密称定
11、，精密称定，加氢氧加氢氧化钠溶液化钠溶液30mL与锌粉与锌粉1.0g，加热回流，加热回流30min，放冷，冷凝管用少量水洗涤，放冷，冷凝管用少量水洗涤，滤过，烧瓶与滤器用水洗涤滤过，烧瓶与滤器用水洗涤3次，每次次，每次15mL，洗液与滤液合并，加冰醋酸，洗液与滤液合并，加冰醋酸5mL与曙红钠指示液与曙红钠指示液5滴，用硝酸银滴滴，用硝酸银滴定液（定液（0.1mol/L）滴定。每）滴定。每1mL硝酸银硝酸银滴定液（滴定液（0.1mol/L）相当于）相当于20.46mg的的 C11H9 I 3N2O4。Ch.P.（2010）收载的胆影酸、碘）收载的胆影酸、碘番酸、胆影葡胺、泛影葡胺、碘他拉酸番酸、
12、胆影葡胺、泛影葡胺、碘他拉酸等均采用同法测定。等均采用同法测定。碘番酸的测定碘番酸的测定 JP 取本品的干燥品约取本品的干燥品约0.4g，精密称定，精密称定，加锌粉加锌粉1g及冰醋酸及冰醋酸10mL，加热回流，加热回流30 min，放冷，冷凝管用水放冷，冷凝管用水30mL洗涤，用洗涤，用脱脂棉过滤，烧瓶与脱脂棉用水洗涤脱脂棉过滤，烧瓶与脱脂棉用水洗涤2次，每次次，每次20mL，洗液与滤液合并，加四，洗液与滤液合并，加四溴酚酞乙酯指示液溴酚酞乙酯指示液1mL，用硝酸银滴定，用硝酸银滴定液（液（0.1mol/L）滴定。终点时黄色沉淀变）滴定。终点时黄色沉淀变为绿色。每为绿色。每1mL硝酸银滴定液硝
13、酸银滴定液(0.1mol/L)相当于相当于19.031mg的的C11H12 I 3NO2。三、有机破坏法三、有机破坏法 含金属、卤素、氮、硫、磷等有机含金属、卤素、氮、硫、磷等有机药物结构中的待测原子与碳原子结合牢药物结构中的待测原子与碳原子结合牢固者，用水解或氧化还原法也难以将待固者，用水解或氧化还原法也难以将待测原子转为无机形式，必须用有机破坏测原子转为无机形式，必须用有机破坏的方法将药物结构破坏完全，方能选用的方法将药物结构破坏完全，方能选用合适的分析方法进行测定。合适的分析方法进行测定。（一）（一）湿法破坏湿法破坏 酸消解法酸消解法 本法适用于含氮有机合成药物分析的本法适用于含氮有机合
14、成药物分析的前处理，在生物制品分析中用于氮（包括前处理，在生物制品分析中用于氮（包括蛋白质）、磷、硫柳汞及氯化钠测定法的蛋白质）、磷、硫柳汞及氯化钠测定法的前处理。另外，本法亦用于生物样品中金前处理。另外，本法亦用于生物样品中金属元素测定时生物基质的去除。属元素测定时生物基质的去除。本法主要使用硫酸作为分解剂本法主要使用硫酸作为分解剂(消解消解剂或消化剂剂或消化剂)，常加入氧化剂，常加入氧化剂(如硝酸、高如硝酸、高氯酸、过氧化氢等氯酸、过氧化氢等)作为辅助分解剂。作为辅助分解剂。1.硝酸硝酸-高氯酸法高氯酸法 本法适用于血、尿、组织等生物样品本法适用于血、尿、组织等生物样品的破坏，有机金属药物
15、经破坏后，得到的的破坏，有机金属药物经破坏后，得到的无机金属离子一般呈高价态。无机金属离子一般呈高价态。本法不能用本法不能用于含氮杂环药物的破坏。于含氮杂环药物的破坏。2.硝酸硝酸-硫酸法硫酸法 本法适用于大多数有机物质的破坏，本法适用于大多数有机物质的破坏，破坏得到的无机金属离子均为高价态。破坏得到的无机金属离子均为高价态。本本法不能用于含碱土金属有机药物的破坏。法不能用于含碱土金属有机药物的破坏。3.硫酸硫酸-硫酸盐法硫酸盐法 本法是往样品中加入浓硫酸作氧化剂，本法是往样品中加入浓硫酸作氧化剂，加入硫酸盐提高硫酸的沸点，增强硫酸的加入硫酸盐提高硫酸的沸点，增强硫酸的氧化破坏能力，且防止硫酸
16、的分解损失。氧化破坏能力，且防止硫酸的分解损失。本法常用于含砷或锑有机药物的破坏，本法常用于含砷或锑有机药物的破坏，破坏得到的无机金属离子多为低价态破坏得到的无机金属离子多为低价态。4.其它湿法其它湿法 硝酸硝酸硫酸硫酸高氯酸法；高氯酸法；硫酸硫酸氧氧化剂法（过氧化氢法、高锰酸钾）。化剂法（过氧化氢法、高锰酸钾）。破坏后，金属呈高价态。破坏后，金属呈高价态。5.凯氏定氮法凯氏定氮法 氮测定法氮测定法 应用于测定含有氨基或酰胺结构的应用于测定含有氨基或酰胺结构的药物含量。药物含量。原理原理:有机含氮化合物与硫酸共热，药物分子中有机含氮化合物与硫酸共热，药物分子中有机结构被氧化分解，有机结合的有机结构被氧化分解，有机结合的氮转变成氨氮转变成氨，并与硫酸结合成为硫酸氢铵及硫酸铵，用氢氧并与硫酸结合成为硫酸氢铵及硫酸铵，用氢氧化钠碱化后，化钠碱化后，释放出氨气释放出氨气，随水蒸气馏出，随水蒸气馏出，用用硼酸溶液或定量的酸吸收硼酸溶液或定量的酸吸收后，用酸滴定液或碱后，用酸滴定液或碱滴定液滴定液滴定滴定，并将滴定结果用空白试验校正。，并将滴定结果用空白试验校正。根据与氨作用的酸量计算供试品中氮的
