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1、第第7 7章章 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase,Aacetylcholinesterase,Ac chE)hE)假性胆碱酯酶假性胆碱酯酶（pseudocholinesterase)pseudocholinesterase)第一节第一节 胆碱酯酶胆碱酯酶（cholinesterasecholinesterase，ChEChE）胆碱酯酶水解胆碱酯酶水解AchAch的过程的过程:分三步分三步乙酰胆碱乙酰胆碱胆碱酯酶胆碱酯酶乙酰胆碱乙酰胆碱-酶复合物酶复合物结合结合阴离子部位阴离子部位丝氨酸丝氨酸组氨酸组氨酸酯解部位酯解部位胆碱胆碱复活的胆
2、碱酯酶复活的胆碱酯酶乙酸乙酸胆碱胆碱乙酰化胆碱酯酶乙酰化胆碱酯酶裂解裂解水解水解 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药基本作用：基本作用：抑制抑制AchEAch堆积堆积M、N样样 作用作用分为分为一一.可逆性抗胆碱酯酶药可逆性抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶抗胆碱酯酶药理作用过程药理作用过程 可逆性：可逆性：新斯的明、毒扁豆碱新斯的明、毒扁豆碱难可逆性：难可逆性：有机磷酸酯类有机磷酸酯类 药理作用药理作用 1.眼眼 缩瞳缩瞳调节痉挛调节痉挛降低眼内压降低眼内压 3.3.骨骼肌骨骼肌（1 1）（）（）A AC ChEhEAchAchNM-R（）（）（2 2）直接）直接（）（）N NMM-R-R（3 3）
3、促进运动神经末梢释放）促进运动神经末梢释放AchAch（）（）N NMM-R-R兴奋兴奋2.胃肠道胃肠道 胃收缩胃收缩，胃酸分泌胃酸分泌 食管蠕动食管蠕动，张力增加张力增加 小肠、大肠小肠、大肠(尤其结肠尤其结肠)活动活动 ，肠内容排肠内容排出出 药理作用药理作用4.心血管系统心血管系统 兴奋神经节、效应器兴奋神经节、效应器ACh受体受体*对心血管的影响较胆碱激动剂弱对心血管的影响较胆碱激动剂弱 效应：效应：负性频率、负性传导、负性肌力作用负性频率、负性传导、负性肌力作用*对心血管的影响较胆碱激动剂弱对心血管的影响较胆碱激动剂弱 心排出量下降心排出量下降药理作用药理作用其他部位作用其他部位作用
4、 增加腺体分泌（高剂量，基础分泌率增加腺体分泌（高剂量，基础分泌率）收缩细支气管收缩细支气管收缩输尿管平滑肌收缩输尿管平滑肌临床应用临床应用重症肌无力（重症肌无力（myasthenia gravis）腹气胀及尿潴留腹气胀及尿潴留 青光眼青光眼（glaucoma）解毒治疗解毒治疗 阿尔茨海默病（阿尔茨海默病（Alzheimers disease）常用易逆性抗常用易逆性抗AChE药药新斯的明新斯的明Neostigmine体内过程体内过程 为为季铵盐季铵盐，脂溶性低，口服吸收少，不易透过血，脂溶性低，口服吸收少，不易透过血脑屏障及角膜脑屏障及角膜新斯的明新斯的明胆碱酯酶胆碱酯酶新斯的明新斯的明-酶复
5、合物酶复合物3-3-羟苯三甲铵羟苯三甲铵二甲胺基甲酰化酶二甲胺基甲酰化酶3-3-羟苯三甲铵羟苯三甲铵胆碱酯酶胆碱酯酶二甲胺基甲酸二甲胺基甲酸 新斯的明新斯的明 （neostigmineneostigmine）作用作用AChEAchM-R,N-R（）（）（）（）本药的选择性高本药的选择性高1.1.骨骼肌骨骼肌（1 1）（）（）A AC ChEhEAchAchNM-R（）（）（2 2）直接）直接（）（）N NMM-R-R（3 3）促进运动神经末梢释放）促进运动神经末梢释放AchAch（）（）N NMM-R-R兴奋兴奋2.2.平滑肌（胃肠、膀胱）平滑肌（胃肠、膀胱）新斯的明新斯的明（neostigm
6、ineneostigmine）作用作用兴奋兴奋应用应用1.1.重症肌无力：轻者重症肌无力：轻者popo或或scsc，重者，重者imim2.2.肌松药过量解救（非除极化型）肌松药过量解救（非除极化型）3.3.腹气胀和尿潴留腹气胀和尿潴留4.4.阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速对骨骼肌及胃肠平滑肌兴奋作用较强对骨骼肌及胃肠平滑肌兴奋作用较强对腺体、眼、心血管及支气管平滑肌作用弱对腺体、眼、心血管及支气管平滑肌作用弱不良反应及注意不良反应及注意禁用于：机械性肠梗阻，泌尿道梗阻病人。禁用于：机械性肠梗阻，泌尿道梗阻病人。其他抗胆碱酯酶药作用比较其他抗胆碱酯酶药作用比较药名作用药名作用吡斯的明吡
7、斯的明特特 点点主要应用主要应用毒扁豆碱毒扁豆碱易吸收、易入中枢、强持久易吸收、易入中枢、强持久青光眼青光眼依酚氯铵依酚氯铵快、强、短快、强、短诊断重症肌无力诊断重症肌无力加兰他敏加兰他敏 与新斯的明类似与新斯的明类似脊髓灰质炎后遗症脊髓灰质炎后遗症起效缓慢，持续时间长起效缓慢，持续时间长 重症肌无力重症肌无力地美溴铵地美溴铵强持久强持久无晶体畸形开角型青光眼无晶体畸形开角型青光眼二二.难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类分类：分类：1.1.剧毒：内吸磷（剧毒：内吸磷（E1059E1059），对硫磷（），对硫磷（605605）2.2.强毒：敌敌畏（强毒：敌敌畏（DDVP
8、DDVP）3.3.低毒：敌百虫，乐果，马拉硫磷低毒：敌百虫，乐果，马拉硫磷4.4.战争毒气：沙林，梭曼，塔崩战争毒气：沙林，梭曼，塔崩 5.5.缩瞳：乙硫磷、异氟磷缩瞳：乙硫磷、异氟磷中毒机制中毒机制有机磷酸酯类抗胆碱酯酶作用示意图有机磷酸酯类抗胆碱酯酶作用示意图有机磷酸酯类有机磷酸酯类胆碱酯酶胆碱酯酶胆碱酯酶与有机磷胆碱酯酶与有机磷酸酯类的复合物酸酯类的复合物磷酰化胆碱酯酶磷酰化胆碱酯酶中毒表现中毒表现（一）急性中毒（一）急性中毒1.M1.M样症状样症状 汗，泪，呼吸腺，消化腺汗，泪，呼吸腺，消化腺支气管支气管 AChEAchM-R,N-R（）（）（）（）眼：瞳孔缩小，眼眉痛，头痛，视物不清
9、眼：瞳孔缩小，眼眉痛，头痛，视物不清平滑肌平滑肌：兴兴奋奋腺体腺体 分泌增加：分泌增加：呼吸困难呼吸困难胃肠：厌食，恶心，呕吐，腹痛、胃肠：厌食，恶心，呕吐，腹痛、腹泻，便失禁腹泻，便失禁膀胱：尿失禁膀胱：尿失禁2.N2.N样症状样症状3.3.中枢神经系统中枢神经系统 先兴奋，后抑制。先兴奋，后抑制。心血管：心率减慢，血压下降心血管：心率减慢，血压下降1.M1.M样症状样症状肌束震颤肌束震颤 NN副交感副交感N N节节节后纤维节后纤维放放交感交感N N节节（）（）（）（）节后纤维节后纤维放放肾上腺髓质肾上腺髓质放放 N M MAchAch（+）M-RNANAADAD、NANA肌无力肌无力肌麻痹
10、肌麻痹临床分型：临床分型：轻度轻度 MM样样中度中度 MM样样N N样样重度重度 MM样样N N样样CNSCNSAChEAChE活性活性707050503030（二）慢性中毒（二）慢性中毒中毒防治中毒防治急性中毒的治疗原则：急性中毒的治疗原则：1.1.离开现场离开现场2.2.清除毒物：清除毒物：清洗；反复洗胃：清洗；反复洗胃：2%NaHCO2%NaHCO3 3溶液或溶液或1 1NaClNaCl溶液溶液 导泻：导泻：MgSOMgSO4 4注意：敌百虫注意：敌百虫不不用碱性溶液；对硫磷用碱性溶液；对硫磷不不用高锰用高锰酸钾溶液酸钾溶液3.3.解毒药：阿托品，胆碱酯酶复活药解毒药：阿托品，胆碱酯酶复
11、活药胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药作用作用1.1.使磷酰化胆碱酯酶复活使磷酰化胆碱酯酶复活2.2.与体内游离的有机磷结合，防止胆碱酯酶磷酰化与体内游离的有机磷结合，防止胆碱酯酶磷酰化肟基肟基碘解磷定的化学结构碘解磷定的化学结构碘解磷定碘解磷定碘解磷定复活胆碱酯酶过程示意图碘解磷定复活胆碱酯酶过程示意图复合物复合物复活的胆碱酯酶复活的胆碱酯酶磷酰化碘解磷定磷酰化碘解磷定磷酰化磷酰化胆胆碱酯酶碱酯酶复活的胆碱酯酶复活的胆碱酯酶+PAM碘解磷定碘解磷定（pralidoxime iodide pralidoxime iodide，派姆，派姆 PAMPAM）一一.疗效疗效 ：1.1.对内吸磷，马拉硫磷，对
12、硫磷疗效好。对内吸磷，马拉硫磷，对硫磷疗效好。2.2.对敌百虫，敌敌畏疗稍差。对敌百虫，敌敌畏疗稍差。3.3.对乐果无效。对乐果无效。性质性质水溶性小，且不稳定水溶性小，且不稳定应用应用中、重度有机磷酸酯类中毒中、重度有机磷酸酯类中毒二二.解毒作用：解毒作用：1.1.迅速控制肌颤。迅速控制肌颤。2.2.对植物神经，中枢系统症状有一定改善。对植物神经，中枢系统症状有一定改善。3.3.不能对抗大量堆积的不能对抗大量堆积的AchAch所致的所致的MM样作用。样作用。三三.不良反应不良反应 静脉滴注过快，可有乏力，静脉滴注过快，可有乏力，视力模糊，恶视力模糊，恶 心，呕吐，心率快。心，呕吐，心率快。氯
13、解磷定氯解磷定（pralidoxime chloridepralidoxime chloride，PAM-ClPAM-Cl）特点：特点：1.1.水溶性好水溶性好，可，可imim。2.2.副作用小，临床常用。副作用小，临床常用。小小 结结拟胆碱药是一类作用与胆碱能神经递质作用相似拟胆碱药是一类作用与胆碱能神经递质作用相似的药物。分两类：的药物。分两类：1、直接作用于受体激动药：以毛果芸香碱为代、直接作用于受体激动药：以毛果芸香碱为代表，通过直接激动受体产生作用，主用于青表，通过直接激动受体产生作用，主用于青光眼光眼(缩瞳，降眼压，调节痉挛缩瞳，降眼压，调节痉挛)。、chE 抑制药：以新斯的明为代表，主抑制药：以新斯的明为代表，主要通过抑制要通过抑制chE而产生、样作用，而产生、样作用，临床可用于重症肌无力，非去极化肌松临床可用于重症肌无力，非去极化肌松药中毒，术后肠麻痹、尿潴留，阵发性药中毒，术后肠麻痹、尿潴留，阵发性室上性心动过速。室上性心动过速。思思 考考、毛果芸香碱的药理作用毛果芸香碱的药理作用/用途？用途？、毛果芸香碱治疗青光眼时的注意事项？、毛果芸香碱治疗青光眼时的注意事项？、新斯的明有哪些作用和用途？、新斯的明有哪些作用和用途？4 4、有机磷酸酯类药物的中毒与解救？、有机磷酸酯类药物的中毒与解救？
