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1、第五章传出神经系统药理概论第五章传出神经系统药理概论 分类分类 按解剖分按解剖分 运动神经运动神经 植物神经植物神经 交感神经交感神经 副交感神经副交感神经 按递质分按递质分 胆碱能神经胆碱能神经 肾上腺素能神经肾上腺素能神经 (Dale 1954年提出年提出)自主神经系统分布示自主神经系统分布示意图意图蓝色蓝色 胆碱能神经；胆碱能神经；红色红色 去甲肾上腺素能去甲肾上腺素能神经；实线：节前纤维；虚线：节后纤维神经；实线：节前纤维；虚线：节后纤维传出神经分类模式传出神经分类模式图图植物神经和躯体运动神经解植物神经和躯体运动神经解剖和神经递质剖和神经递质肠神经系统肠神经系统(ENS)(ENS)环
2、路简化环路简化图图传出神经系统递质传出神经系统递质(transmitter)化学传递学说的发展化学传递学说的发展 19211921年德国年德国LoewiLoewi离体双蛙心灌流实验；离体双蛙心灌流实验；19261926年证实为乙酰胆碱；年证实为乙酰胆碱；19461946年年Von EulerVon Euler证实交感神经递质去甲肾上腺素证实交感神经递质去甲肾上腺素 传出神经突触的超微结构传出神经突触的超微结构 胆碱能神经纤维形成的突触及主要结构胆碱能神经纤维形成的突触及主要结构 突触前膜突触后膜突出间隙囊泡突触前膜突触后膜突出间隙囊泡 交感神经纤维形成的突触及主要结构交感神经纤维形成的突触及主
3、要结构 膨体，其余同胆碱能纤维膨体，其余同胆碱能纤维 传出神经递质的生物合成及贮存传出神经递质的生物合成及贮存 乙酰胆碱乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)(acetylcholine,ACh)去甲肾上腺素去甲肾上腺素(noradrenaline,NA)(noradrenaline,NA)传出神经递质的释放传出神经递质的释放 传出神经递质作用的消失传出神经递质作用的消失胆碱能神经末梢递质的合成、胆碱能神经末梢递质的合成、贮存、释放和代谢贮存、释放和代谢去肾上腺素能递质合成、贮去肾上腺素能递质合成、贮存、释放和代谢存、释放和代谢去肾上腺素能递质合成去肾上腺素能递质合成传出神经系统的受体
4、传出神经系统的受体(receptor)(receptor)胆碱受体胆碱受体M胆碱受体胆碱受体(muscarinic):M1、M2、M3、M4、M5 M2 M4与与Gi/Go耦连；耦连；M1 M3 M5与与Gq/11耦连耦连N胆碱受体胆碱受体(nicotinic):N1（NN受体，受体，nicotinic neuronal）N2（NM受体受体,nicotinic muscle）与与M1M1相似相似N N胆碱受体胆碱受体N NM M胆碱受体胆碱受体肾上腺素受体肾上腺素受体 受体：受体：1受体受体(与与Gq 耦连耦连，1A 1 B1D)、2受体受体(与与Gi 或或Go 耦连，耦连，2A2B 2C)受
5、体受体(与与Gs 耦连耦连):1受体、受体、2受体、受体、3受体受体肾上腺素受体肾上腺素受体肾上腺素受体立体结构肾上腺素受体立体结构图图(上上)和拓扑异构图和拓扑异构图(下下)传出神经系统作用部位及其功能传出神经系统作用部位及其功能 心脏心脏 1 支气管平滑肌支气管平滑肌 2 骨骼肌血管骨骼肌血管 2 皮肤内脏血管皮肤内脏血管 传出神经系统作用部位及其功能传出神经系统作用部位及其功能 皮肤皮肤 竖毛肌竖毛肌 收缩收缩 (+)-R 汗腺汗腺 体温调节体温调节 体温增加体温增加 (+)M-R(+)M-R 大汗腺分泌大汗腺分泌(紧张时紧张时)汗腺分泌汗腺分泌(+)-R(+)-R 骨骼肌骨骼肌 存在交
6、感胆碱能舒张纤维存在交感胆碱能舒张纤维 自主神经末梢自主神经末梢 ACh(+)交感神经突触前膜交感神经突触前膜M-R,NE释放释放 NE(+)副交感神经突触前膜副交感神经突触前膜-R,ACh释放释放传出神经系统药物基本作用及其分类传出神经系统药物基本作用及其分类 传出神经系统药物基本作用传出神经系统药物基本作用 直接作用于受体 影响递质 影响递质生物合成影响递质生物合成 影响递质释放影响递质释放 影响递质转运和贮存影响递质转运和贮存 影响递质的生物转化影响递质的生物转化 传出神经系统药物分类传出神经系统药物分类第六章胆碱受体激动药第六章胆碱受体激动药 一、胆碱酯类一、胆碱酯类 乙酰胆碱乙酰胆碱
7、，醋甲胆碱，卡巴胆碱，贝胆碱，醋甲胆碱，卡巴胆碱，贝胆碱 二、拟胆碱生物碱二、拟胆碱生物碱 毛果芸香碱毛果芸香碱，槟榔碱和毒蕈碱，槟榔碱和毒蕈碱乙酰胆碱乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)(acetylcholine,ACh)药理作用药理作用 M M样作用样作用 心血管系统心血管系统 血管扩张血管扩张 心脏心脏：减慢心率；传导（房室结和普氏纤维）减慢；心肌收缩力减减慢心率；传导（房室结和普氏纤维）减慢；心肌收缩力减弱；缩短心房有效不应期弱；缩短心房有效不应期 胃肠道胃肠道 泌尿道泌尿道 其他其他 腺体腺体眼眼神经节和骨骼肌神经节和骨骼肌中枢中枢支气管支气管兴奋颈动脉体和主动脉体兴奋颈
8、动脉体和主动脉体乙酰胆碱对血管内皮的作用乙酰胆碱对血管内皮的作用 腺体汗腺，唾液腺，气管和支气管腺汗腺，唾液腺，气管和支气管腺,泪腺，消泪腺，消化腺分泌增加化腺分泌增加 眼睛 瞳孔缩小；瞳孔缩小；眼内压下降；眼内压下降；调节痉挛，看远物模糊，看近物清楚。调节痉挛，看远物模糊，看近物清楚。M样作用样作用房水回流通路房水回流通路眼球前房的结构眼球前房的结构药物对眼的调节药物对眼的调节M M胆碱受体胆碱受体阻断药阻断药的作用的作用M M胆碱受体胆碱受体激动药激动药的作用的作用N N样作用样作用 N1-R激动激动 神经节兴奋神经节兴奋:作用复杂，优势支配作用复杂，优势支配 肾上腺髓质兴奋肾上腺髓质兴奋
9、：释放肾上腺素和去甲释放肾上腺素和去甲肾上腺素肾上腺素 N2-R激动激动 骨骼肌兴奋骨骼肌兴奋CNS作用作用 兴奋兴奋胆碱酯类和天然生物碱的药理活性比较M M受体受体激动剂激动剂对胆碱对胆碱酯酶的酯酶的敏感性敏感性M M样作用样作用阿托品拮阿托品拮抗作用抗作用N N样作样作用用心血管心血管胃肠道胃肠道泌尿道泌尿道平滑肌平滑肌眼眼(局部局部)AChACh醋甲胆碱醋甲胆碱卡巴胆碱卡巴胆碱贝胆碱贝胆碱毒蕈碱毒蕈碱毛果芸毛果芸香碱香碱毛果芸香碱毛果芸香碱(pilocarpine,(pilocarpine,匹鲁卡品匹鲁卡品)机制机制：激动：激动M-RM-R 作用作用：眼睛眼睛 缩瞳缩瞳 降眼压降眼压 调
10、节痉挛调节痉挛 腺体腺体 分泌增加分泌增加 应用应用：青光眼青光眼 虹膜炎虹膜炎 阿托品等抗胆碱药中毒阿托品等抗胆碱药中毒毒蕈碱毒蕈碱 经典经典M M胆碱受体激动药胆碱受体激动药 食用野生蕈中毒毒理食用野生蕈中毒毒理 丝盖伞菌属丝盖伞菌属和和杯伞菌属杯伞菌属毒蕈碱含量高毒蕈碱含量高 M M样症状样症状（流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、（流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障碍、腹部绞痛、腹泻、支气管痉挛、视觉障碍、腹部绞痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、血压下降和休克）心动过缓、血压下降和休克）食用野生蕈中毒解救食用野生蕈中毒解救 特殊解毒药：特殊解毒药：阿托品阿托品N N胆碱受体激动药胆碱受体激动
11、药 烟碱（烟碱（nicotine，尼古丁），尼古丁）兴奋自主神经节和神经肌肉接头兴奋自主神经节和神经肌肉接头 对神经节的对神经节的N N受体作用呈受体作用呈双向性双向性 短暂兴奋后持续抑制短暂兴奋后持续抑制 对神经肌接头作用同神经节类似对神经肌接头作用同神经节类似 作用广泛、复杂，无临床实用价作用广泛、复杂，无临床实用价值，仅具毒理学意义值，仅具毒理学意义 烟草烟草 烟碱成分和其他致病物质烟碱成分和其他致病物质 吸烟对健康有害吸烟对健康有害第七章抗胆碱酯酶药和第七章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药一、胆碱酯酶一、胆碱酯酶(cholinesterase,ChE)(cholinester
12、ase,ChE)分类分类 真性胆碱酯酶（乙酰胆碱酯酶真性胆碱酯酶（乙酰胆碱酯酶,AChE,AChE）假性胆碱酯酶（丁酰胆碱酯酶假性胆碱酯酶（丁酰胆碱酯酶,BChE,BChE）AChEAChE活性活性结构结构胆碱酯酶水解乙酰胆碱的胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程过程胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程二、抗胆碱酯酶药二、抗胆碱酯酶药 易逆性抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明新斯的明，毒扁豆碱，毒扁豆碱，他克林等他克林等 难逆性抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类有机磷酸酯类抗胆碱酯酶药的作抗胆碱酯酶药的作用机制用机制抗胆碱酯酶药的作用机制抗胆碱酯酶药的作用机制易逆性抗胆碱酯酶
13、药的一般特性易逆性抗胆碱酯酶药的一般特性 药理作用药理作用 眼眼 胃肠道胃肠道 骨骼肌神经肌肉接头骨骼肌神经肌肉接头 其他部位的作用其他部位的作用 体内过程体内过程 临床应用临床应用 重症肌无力；新斯的明重症肌无力；新斯的明 吡斯的明吡斯的明 安贝氯胺安贝氯胺 腹气胀和尿潴留腹气胀和尿潴留;新斯的明新斯的明 青光眼青光眼;毒扁豆碱毒扁豆碱 地美溴铵地美溴铵 解毒解毒;新斯的明新斯的明 毒扁豆碱毒扁豆碱 阿尔茨海默病阿尔茨海默病;他克林他克林 利凡斯的明利凡斯的明 加兰他敏加兰他敏 不良反应不良反应 同有机磷酸酯类同有机磷酸酯类常用易逆性抗胆碱酯酶药常用易逆性抗胆碱酯酶药 新斯的明新斯的明(ne
14、ostigmine)(neostigmine)药理作用药理作用 兴奋骨骼肌：最强，兴奋骨骼肌：最强，兴奋平滑肌：胃肠、泌尿等兴奋平滑肌：胃肠、泌尿等 其他：心脏、腺体和眼睛作用较弱其他：心脏、腺体和眼睛作用较弱新斯的明新斯的明(neostigmine)(neostigmine)临床应用临床应用 重症肌无力重症肌无力 手术后腹气胀及尿潴留手术后腹气胀及尿潴留 阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速 解救非除极化型肌松药（解救非除极化型肌松药（N N2 2受体阻断药）中毒受体阻断药）中毒 不良反应不良反应胆碱能危象：恶心、呕吐、出汗、心动过缓、肌颤胆碱能危象：恶心、呕吐、出汗、心动过缓、肌颤或肌
15、麻痹或肌麻痹 禁忌证禁忌证 机械性肠梗阻或泌尿道梗阻病人机械性肠梗阻或泌尿道梗阻病人其他胆碱酯酶抑制剂的比较 药物药物 作用特点作用特点 吡啶斯的明吡啶斯的明 稍弱，副作用少，维持时间长稍弱，副作用少，维持时间长 依酚氯铵依酚氯铵 抗抗AChE作用减弱，对骨骼肌作用作用减弱，对骨骼肌作用 (腾喜龙腾喜龙)选择性高，作用快而短暂，用于诊断选择性高，作用快而短暂，用于诊断 安贝氯铵安贝氯铵 作用强，时间长，口服用于重症肌无力作用强，时间长，口服用于重症肌无力 毒扁豆碱毒扁豆碱 毒性大毒性大,作用强作用强,局部用于青光眼局部用于青光眼 地美溴铵地美溴铵 作用时间长，用于青光眼作用时间长，用于青光眼
16、他克林他克林 滞留于滞留于CNS，用于阿尔茨海默病，用于阿尔茨海默病 有肝毒性有肝毒性难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类 低毒类低毒类(LD(LD5050=100-1000mg/kg)=100-1000mg/kg)敌百虫、马拉硫磷、乐果敌百虫、马拉硫磷、乐果 强毒类强毒类(LD(LD5050=10-100mg/kg)=10-100mg/kg)敌敌畏敌敌畏 剧毒类剧毒类(LD(LD5050=1-10mg/kg)=1-10mg/kg)内吸磷、对硫磷、甲拌磷内吸磷、对硫磷、甲拌磷 超剧毒类超剧毒类(LD(LD50501mg/kg)1mg/kg)塔朋、梭曼、沙林塔朋、梭曼、沙林难逆性抗胆碱酯酶药的中毒机制难逆性抗胆碱酯酶药的中毒机制中毒表现中毒表现 急性中毒急性中毒 轻度中毒：轻度中毒：M M样作用样作用 中度中毒：中度中毒：M M样样N N样样 重度中毒：重度中毒：M M样样N N样样CNSCNS症状症状 慢性中毒慢性中毒 瞳孔缩小，多汗、腹泻等，瞳孔缩小，多汗、腹泻等，AChEAChE活性降低活性降低中毒治疗中毒治疗 消除毒物消除毒物 敌百虫禁用碱性溶液洗胃敌百虫
