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1、1药物半数致死量药物半数致死量(LD(LD5050)的测定的测定Measurement of drug acute LD502举案说法举案说法癌症特效药癌症特效药主持人：紫草主持人：紫草代购仿制品人：代购仿制品人：ID黄芩黄芩留美博士：白薇博士留美博士：白薇博士中国人民大学法学教授：石韦中国人民大学法学教授：石韦国家发改委医药价格处处长：杜仲国家发改委医药价格处处长：杜仲3审判结果：审判结果：B某以非法经营罪、生产销售假某以非法经营罪、生产销售假药罪被判处有期徒刑药罪被判处有期徒刑10年，罚款年，罚款400万元人万元人民币。近年来，多起类似案件发生，而制民币。近年来，多起类似案件发生，而制售仿
2、制药的人多为高学历人员，其中不乏售仿制药的人多为高学历人员，其中不乏B某这样不求利益只为救人者，这些事件制某这样不求利益只为救人者，这些事件制得所有医药行业人员深思得所有医药行业人员深思4主要内容研究背景研究背景1 实验原理与方法实验原理与方法2数据处理数据处理3 问题讨论问题讨论4研究背景研究背景5全球曾经出现的重大全球曾经出现的重大“药害药害”事件事件1）沙利度胺与海豹畸胎）沙利度胺与海豹畸胎2）二碘二乙基锡与中）二碘二乙基锡与中毒性毒性脑炎脑炎3）非那西丁、磺胺酏剂与肾脏损害）非那西丁、磺胺酏剂与肾脏损害4）己烯雌酚与少女阴道癌）己烯雌酚与少女阴道癌6沙利度胺(反应停)人类悲剧 研究背景
3、研究背景7 研究背景研究背景1954年，法国巴黎附近的一个小镇，年，法国巴黎附近的一个小镇，一位药剂师制售一种含二碘二乙基锡的制一位药剂师制售一种含二碘二乙基锡的制剂，用其治疗感染性疾病，引起剂，用其治疗感染性疾病，引起270人中毒，人中毒，出现头痛、呕吐、痉挛、虚脱、视力丧失出现头痛、呕吐、痉挛、虚脱、视力丧失等中毒性脑炎的症状，死亡等中毒性脑炎的症状，死亡110人。人。二碘二乙基锡与中毒性脑炎二碘二乙基锡与中毒性脑炎8毒性试验毒性试验特殊毒性试验（致畸、致癌、致突变）特殊毒性试验（致畸、致癌、致突变）长期（慢性）毒性试验长期（慢性）毒性试验急性毒性试验：一次或短时间内（急性毒性试验：一次或
4、短时间内（24h24h）研究背景研究背景u测定测定LD50LD50的意义的意义u(1)(1)是衡量药物毒性大小的指标，评价药物优劣的重要参是衡量药物毒性大小的指标，评价药物优劣的重要参 数数u(2)(2)评价药物安全性评价药物安全性-治疗指数治疗指数u(3)(3)申报新药过程中必须提供的药理学资料申报新药过程中必须提供的药理学资料910 新药审批办法规定：新药审批办法规定：药理资料药理资料 u与功能主治有关的主要药效学试验资料及文献资料。与功能主治有关的主要药效学试验资料及文献资料。u一般药理研究的试验资料及文献资料。一般药理研究的试验资料及文献资料。u动物急性毒性试验资料及文献资料。动物急性
5、毒性试验资料及文献资料。u动物长期毒性试验资料及文献资料。动物长期毒性试验资料及文献资料。u致突变试验资料及文献资料。致突变试验资料及文献资料。u致癌试验资料及文献资料。致癌试验资料及文献资料。u生殖毒性试验资料及文献资料。生殖毒性试验资料及文献资料。11 LD50 LD50是指使一群体动物中半数死亡的剂量，是衡是指使一群体动物中半数死亡的剂量，是衡量药物毒性大小的指标，是评价药物优劣的重要参数。量药物毒性大小的指标，是评价药物优劣的重要参数。了解药物单次给药或短时间内多次给药后动物所了解药物单次给药或短时间内多次给药后动物所产生的毒性反应及其严重程度，为临床安全用药及监产生的毒性反应及其严重
6、程度，为临床安全用药及监测提供一定的参考。测提供一定的参考。研究背景研究背景u根据物质的半致死剂量根据物质的半致死剂量LD50LD50值，美国科学院把毒性物质危值，美国科学院把毒性物质危险划分为五个等级险划分为五个等级u“0”“0”：无毒性，：无毒性，LD5015 g/kgLD5015 g/kg；u“1”“1”：实际无毒性，：实际无毒性，5 g/kgLD5015 g/kg5 g/kgLD5015 g/kg；u“2”“2”：轻度毒性，：轻度毒性，0.5 g/kgLD505 g/kg0.5 g/kgLD505 g/kg；u“3”“3”：中度毒性，：中度毒性，50 mg/kgLD50500 mg/k
7、g50 mg/kgLD50500 mg/kg；u“4”“4”：高度毒性，：高度毒性，LD5050 mg/kgLD5050 mg/kg1213实验原理实验原理 药物的剂量与死亡率之间呈常态分布曲线，与累积药物的剂量与死亡率之间呈常态分布曲线，与累积死亡率之间呈死亡率之间呈长尾长尾“S”“S”形曲线形曲线；药物的对数剂量与累积死亡率之间呈药物的对数剂量与累积死亡率之间呈对称对称“S”“S”形曲形曲线线。此量效曲线两端平坦，反应灵敏度差，中间段陡，反。此量效曲线两端平坦，反应灵敏度差，中间段陡，反应灵敏。而以应灵敏。而以50%50%处最敏感，剂量稍有变化，死亡率就有处最敏感，剂量稍有变化，死亡率就有
8、明显变化。明显变化。如果将反应率转换成一种数学函数如果将反应率转换成一种数学函数机率单位，则机机率单位，则机率单位与对数剂量之间呈率单位与对数剂量之间呈线性关系线性关系14盐酸普鲁卡因产生毒性作用的原理盐酸普鲁卡因产生毒性作用的原理:盐酸普鲁卡因是一种局部麻醉药，当被大量吸收后会产生盐酸普鲁卡因是一种局部麻醉药，当被大量吸收后会产生全身性毒性反应，主要表现为中枢神经系统先兴奋后抑制，全身性毒性反应，主要表现为中枢神经系统先兴奋后抑制，初期表现为眩晕、烦躁不安、肌肉震颤，进而发展为神经初期表现为眩晕、烦躁不安、肌肉震颤，进而发展为神经错乱、惊厥、昏迷、呼吸抑制等。患者可因呼吸衰竭而死错乱、惊厥、
9、昏迷、呼吸抑制等。患者可因呼吸衰竭而死亡。亡。实验原理实验原理15 【实验材料】【实验材料】u实验动物实验动物：小白鼠，体重：小白鼠，体重1818g g，各半，实验前，各半，实验前 禁食禁食12h,12h,不禁水。不禁水。u实验器材实验器材：电子秤、注射器、鼠笼。：电子秤、注射器、鼠笼。u实验药品实验药品：1%1%盐酸普鲁卡因（盐酸普鲁卡因（Procaine hydrochlorideProcaine hydrochloride）16 【方法与步骤】【方法与步骤】1 1分组编号分组编号:取小鼠取小鼠5050只，随机分成只，随机分成5 5组，每组组，每组1010只，只，各半。各半。2 2计算给药
10、计算给药：由腹腔注射给药。由腹腔注射给药。3 3观察记录观察记录：记录小鼠给药后反应，死亡时间，统计死亡记录小鼠给药后反应，死亡时间，统计死亡 数，记录。数，记录。4.4.计算计算LD50LD50及其及其95%95%可信限可信限：改良寇氏法和：改良寇氏法和BlissBliss法法17小鼠的腹腔注射方法18抓好后将小鼠保持头低位抓好后将小鼠保持头低位19问 题201、为增加结果准确性需要注意哪、为增加结果准确性需要注意哪 些问题？些问题？问 题212、给药从哪组开始较好？为什么？、给药从哪组开始较好？为什么？问 题223、实验时为何动物要按其体重分层随机分、实验时为何动物要按其体重分层随机分 配
11、？配？问 题234、LD50的测定为何常用动物死亡作为的测定为何常用动物死亡作为 判断药物毒性的指标？判断药物毒性的指标？问 题245、测定、测定LD50为什么还要观察中毒症状及为什么还要观察中毒症状及 时间过程？时间过程？25 观察实验动物接触外来化合物的中毒症状是了观察实验动物接触外来化合物的中毒症状是了解该化合物急性毒性的十分重要的一环，是补充解该化合物急性毒性的十分重要的一环，是补充LD50这个参数不足的重要方面。故应详细地观察动这个参数不足的重要方面。故应详细地观察动物的中毒症状、发生和发展过程及规律，死亡前症物的中毒症状、发生和发展过程及规律，死亡前症状特点、死亡时间等等。这有助于
12、揭示化合物甚至状特点、死亡时间等等。这有助于揭示化合物甚至同类化合物的不同衍生物的急性毒性特征。有些化同类化合物的不同衍生物的急性毒性特征。有些化合物在实验动物接触的初期往往先出现兴奋现象，合物在实验动物接触的初期往往先出现兴奋现象，有的化合物在动物接触的初期首先表现为抑制现象，有的化合物在动物接触的初期首先表现为抑制现象，因此在记录时应标明是多长时间内的死亡率因此在记录时应标明是多长时间内的死亡率。问 题266、用、用LD50评价药物的安全性有何缺点？评价药物的安全性有何缺点？27消耗的动物量大消耗的动物量大获得的信息有限获得的信息有限测得的测得的LD50值实际上仅是近似值值实际上仅是近似值
13、问 题287、评价药物安全性的指标还有哪些？、评价药物安全性的指标还有哪些？29ED50、治疗指数、治疗指数TI=LD50/ED50、安全范围（、安全范围（ED95-TD5间距）、安全系数间距）、安全系数SI=LD5/ED9、可靠安全系数、可靠安全系数CSF=LD1/ED99问 题308、量效曲线的斜率有何意义？安全范围、量效曲线的斜率有何意义？安全范围问 题319、影响药物安全性的因素有哪些？、影响药物安全性的因素有哪些？32药物因素：药物本身不良反应，相互作用药物因素：药物本身不良反应，相互作用 患者因素：年龄、性别、遗传、生活方式患者因素：年龄、性别、遗传、生活方式 医务人员因素：缺乏药
14、物知识、药物监控医务人员因素：缺乏药物知识、药物监控 不力、配方失误等。不力、配方失误等。参考文献参考文献33【参考文献】【参考文献】1 张先福,张树方等.川楝素腹腔注射对小白鼠半数致死量(LD50)的测 定J.中兽医医药杂志,2004(3)2 黄世佐,明海霞等.单叶细辛的急性毒性观察及半数致死量的测定 J.中国中医药信息杂志,2005 9,12(9):2324 3 李寅超,赵宜红.辛夷挥发油半数致死量(LD50)的测定J.Chin Hosp Pharm J,2009 Nov,Vol 29,No.21 4 FU Xue-yan,DONG Lin.Determination of Median Lethal Concentration Dose in Mice from Aconitum pendulum of Genuine Medicinal Materials in NingxiaJ.Research and Practice of Chinese Medicines,2009Nov,Vol23,No.5 5 周一平.用SPSS 软件计算新药的LD50 J.药 学 进 展,2003,Vol(27)No0.5
