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1、第十七章第十七章治疗中枢神经系统退行性疾病药治疗中枢神经系统退行性疾病药CNS退行性疾病退行性疾病：是一组慢性进行性的中枢神经组是一组慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而织退行性变性而 产生的疾病的总称产生的疾病的总称帕金森病（帕金森病（Parkinsons disease,PD）阿尔茨海默病（阿尔茨海默病（Alzheimers disease,AD）亨廷顿病（亨廷顿病（Huntington disease,HD）肌萎缩侧索硬化症（肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis,ALS）共同特征：共同特征：脑或（和）脊髓神经细胞发生退行性病理学脑或（和）脊髓神经细
2、胞发生退行性病理学改变、脱失改变、脱失病因与发病机制：病因与发病机制：兴奋毒性假说（兴奋毒性假说（excitotoxicity）细胞凋亡假说（细胞凋亡假说（apoptosis）氧化应激假说（氧化应激假说（oxidative stress）神经兴奋毒性假说神经兴奋毒性假说(excitotoxicity)某些原因引起的兴奋性递质某些原因引起的兴奋性递质谷谷aa的大量释放的大量释放 AMPA（-氨基羧甲基恶唑丙酸氨基羧甲基恶唑丙酸）受体）受体、激动激动 NMDA（N-N-甲基甲基-D-D-天冬氨酸天冬氨酸）受体）受体 代谢型谷氨酸受体代谢型谷氨酸受体 通过膜去极化激活电压依赖性钙通道，使通过膜去极化
3、激活电压依赖性钙通道，使Ca 2+大量内流，胞内盖超负荷大量内流，胞内盖超负荷 产生产生Glu兴奋性神经毒性，神经元选择性损伤兴奋性神经毒性，神经元选择性损伤神经细胞凋亡假说神经细胞凋亡假说(apoptosis)某种特殊的生长因子缺乏而导致基因转录改变某种特殊的生长因子缺乏而导致基因转录改变和某种特殊和某种特殊“细胞凋亡蛋白细胞凋亡蛋白”被激活的缘故，其被激活的缘故，其最后死亡过程可能与蛋白酶最后死亡过程可能与蛋白酶caspase家族激活有关。家族激活有关。*蛋白酶蛋白酶caspasecaspase家族：胱氨酸家族：胱氨酸-天冬天冬氨酸酶家族，参与细胞凋亡的调控氨酸酶家族，参与细胞凋亡的调控c
4、aspasecaspase依赖的信号通路依赖的信号通路 氧化应激假说氧化应激假说(oxidative stress)细胞内线粒体氧化磷酸化过程中所产生的细胞内线粒体氧化磷酸化过程中所产生的氧自由氧自由基过多基过多或或体内氧自由基清除功能减弱体内氧自由基清除功能减弱所导致的一种失所导致的一种失衡状态，过多的氧自由基将会攻击某些关键酶、生物衡状态，过多的氧自由基将会攻击某些关键酶、生物膜类脂和膜类脂和DNA，最终导致细胞死亡。，最终导致细胞死亡。流行病学资料：流行病学资料：中枢神经组织退行性疾病中枢神经组织退行性疾病是是仅次于心血管疾病和癌症而严重仅次于心血管疾病和癌症而严重影响人类健康和生活质量
5、的影响人类健康和生活质量的第三第三位位。原因：人口老龄化，中老年原因：人口老龄化，中老年人多发人多发第一节第一节 抗帕金森病药抗帕金森病药帕金森病帕金森病（Parkinsons disease,PD）又称为）又称为 震颤震颤麻痹，麻痹，是是锥体外系锥体外系功能紊乱引起的一种慢性功能紊乱引起的一种慢性CNS退行性疾病退行性疾病典型症状：典型症状：静止震颤、肌肉强直、运动迟缓、共静止震颤、肌肉强直、运动迟缓、共济失调济失调 严重者伴记忆障碍和痴呆严重者伴记忆障碍和痴呆*属于运动障碍疾病（或椎体外系疾病）的一种，属于运动障碍疾病（或椎体外系疾病）的一种，主要表现为随意运动调节功能障碍，但肌力、主要表
6、现为随意运动调节功能障碍，但肌力、感觉和小脑功能不受影响感觉和小脑功能不受影响帕金森综合征帕金森综合征（Parkinsonism）：）：临床上按不同病因可分为四类：临床上按不同病因可分为四类：原发性原发性动脉硬化性动脉硬化性脑炎后遗症脑炎后遗症化学药物中毒性（如化学药物中毒性（如Mn 2+、CO和抗精神病药中毒）和抗精神病药中毒）发病机制发病机制：多巴胺学说多巴胺学说 PD病是因纹状体内病是因纹状体内DA减少或缺乏所致，其原发减少或缺乏所致，其原发 病因是黑质内病因是黑质内DA能神经元退行性病变能神经元退行性病变黑质黑质DADA能能N N元（上行纤维）元（上行纤维）-尾尾-壳核壳核N N元元
7、DA DA 抑制抑制尾核尾核AchAch能能N N元元-尾尾-壳核壳核N N元元 Ach Ach 兴奋兴奋黑质纹状体多巴胺能神经通路黑质纹状体多巴胺能神经通路（旧纹状体）（旧纹状体）新新纹纹状状体体DADA（-）脊髓前角运动）脊髓前角运动N N元元尾核尾核（+）脊髓前角运动）脊髓前角运动N N元元DA能神经元变性原因能神经元变性原因氧化应激学说氧化应激学说 一般情况下，一般情况下，DA通过单胺氧化酶（通过单胺氧化酶（MAO）催化）催化氧化脱胺，产物氧化脱胺，产物H2O2（被抗氧化系统及时清除）（被抗氧化系统及时清除）氧化应激时，氧化应激时，DA的氧化代谢是多途径的，产物的氧化代谢是多途径的，产
8、物H2O2和超氧阴离子（和超氧阴离子（O2），），在黑质部位在黑质部位Fe2+催化下，生成催化下，生成毒性更大的羟自由基（毒性更大的羟自由基（OH）。由于黑质线粒体呼吸链的由于黑质线粒体呼吸链的复合物复合物I(complex I)活性下活性下降，降，抗氧化物抗氧化物（特别是（特别是谷胱甘肽谷胱甘肽）消失，无法清除自由基。）消失，无法清除自由基。因此，自由基通过因此，自由基通过氧化氧化神经膜类脂，破坏神经膜类脂，破坏DA神经元神经元膜功能或直接破坏细胞膜功能或直接破坏细胞DNA，最终导致神经元变性。，最终导致神经元变性。H H2 2O O2 2O2O2OHOHcomplex Icomplex I
9、谷胱甘肽谷胱甘肽药物治疗思路药物治疗思路 恢复多巴胺能和胆碱能神经系统功能的平衡状态恢复多巴胺能和胆碱能神经系统功能的平衡状态药物治疗策略药物治疗策略 1.提高多巴胺能神经功能或降低过高胆碱能神经功能提高多巴胺能神经功能或降低过高胆碱能神经功能 2.从治疗症候群方向转向预防从治疗症候群方向转向预防DA神经元自身中毒神经元自身中毒 抗帕金森药分类抗帕金森药分类 拟多巴胺药、抗胆碱药拟多巴胺药、抗胆碱药抗胆碱药抗胆碱药左旋多巴左旋多巴拟多巴胺药拟多巴胺药多巴胺前体药：多巴胺前体药：LDOPA左旋多巴的增效药左旋多巴的增效药多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂促多巴胺释放药促多巴胺释放药抗胆碱药抗胆碱药
10、抗帕金森病药抗帕金森病药（一）多巴胺的前体药（一）多巴胺的前体药左旋多巴左旋多巴（LDOPA，levodopa）左旋多巴左旋多巴（levodopa，L-dopa）体内过程体内过程吸收：吸收：口服，经小肠芳香族氨基酸的共同转运载体口服，经小肠芳香族氨基酸的共同转运载体 迅速吸收迅速吸收分布：分布：约约95%在外周组织被在外周组织被L-芳香族氨基酸脱羧酶芳香族氨基酸脱羧酶 （AADC）脱羧为脱羧为DA 恶心、呕吐等不良反应恶心、呕吐等不良反应 1%L-dopa进入进入CNS，转变为，转变为DA 疗效不佳疗效不佳 同时服用外周脱羧酶抑制剂，增效、减毒同时服用外周脱羧酶抑制剂，增效、减毒代谢：代谢：突
11、触前摄取；突触前摄取；MAO及儿茶酚胺及儿茶酚胺-O-甲基转移酶甲基转移酶 （COMT）代谢）代谢 排泄：排泄：肾肾 左旋多巴在外周与脑内代谢左旋多巴在外周与脑内代谢3-3-甲基甲基-4-4-羟基羟基-L-L-苯丙氨酸苯丙氨酸 口服左旋多巴的代谢及苄丝肼的作用口服左旋多巴的代谢及苄丝肼的作用左旋多巴左旋多巴药理作用与机制药理作用与机制 LDOPA是是DA的前体，通过血脑屏障后，补充纹状的前体，通过血脑屏障后，补充纹状体中体中DA的不足而发挥治疗的不足而发挥治疗PD的作用。的作用。*转化地点：胞外转化地点：胞外/胞内？胞内？动物实验证实，动物实验证实，L-dopaL-dopa发挥作用不依赖于发挥
12、作用不依赖于DADA能能神经元的存在神经元的存在胞外胞外 临床治疗存在临床治疗存在“蜜月期蜜月期”，疗效随病情发展而，疗效随病情发展而降低降低需要残存神经元的作用？胞内需要残存神经元的作用？胞内LDOPA药理作用特点药理作用特点 轻症及年轻者比年老、重症者效好轻症及年轻者比年老、重症者效好 肌僵直和运动困难者比肌肉震颤效好肌僵直和运动困难者比肌肉震颤效好 起效慢，服药后起效慢，服药后23周才起效，周才起效，16月才获月才获最大疗效最大疗效临床应用：临床应用：1、治疗治疗PD病病治疗各种类型治疗各种类型PD，但，但对对抗精神病药引起的帕金森抗精神病药引起的帕金森综合征无效综合征无效 治疗头治疗头
13、2年疗效好，年疗效好，80病人症状明显改善。先改病人症状明显改善。先改善肌肉强直和运动迟缓，后改善肌肉震颤；其他善肌肉强直和运动迟缓，后改善肌肉震颤；其他运动功能均可改善运动功能均可改善35年后效差，疗效出现波动，最后发展为药效年后效差，疗效出现波动，最后发展为药效消失现象消失现象(wearing-off)。同时服用。同时服用DAR激动药或激动药或LDOPA增效药可改善增效药可改善2、治疗肝昏迷治疗肝昏迷 机制：机制：伪递质（蛋白质代谢产物苯乙胺和伪递质（蛋白质代谢产物苯乙胺和 酪胺酪胺)取取 代正常的递质代正常的递质NA，L-dopa在在 脑内转变为脑内转变为NA，不改善肝功能，但可，不改善
14、肝功能，但可 使患者意识从昏迷转清醒使患者意识从昏迷转清醒不良反应不良反应1.早期反应早期反应胃肠道反应胃肠道反应 80%患者出现厌食、恶心、呕吐，数周后能耐受，应患者出现厌食、恶心、呕吐，数周后能耐受，应用用AADC抑制药可明显减轻。抑制药可明显减轻。处理：处理：D2R阻断药吗丁林阻断药吗丁林 由于由于DA直接刺激胃肠道和延髓呕吐中枢的直接刺激胃肠道和延髓呕吐中枢的D2R 心血管反应心血管反应 直立性低血压（直立性低血压（30%）：）：外周反馈性抑制交感末梢外周反馈性抑制交感末梢NANA释放及兴奋血管壁释放及兴奋血管壁DADA受体受体 心律不齐：心律不齐：心脏心脏受体兴奋受体兴奋2.长期反应
15、长期反应运动过多症运动过多症 用药两年以上者发生率达用药两年以上者发生率达90，DAR过度兴奋。过度兴奋。用用DAR拮抗药左旋千金藤啶碱可减轻拮抗药左旋千金藤啶碱可减轻症状波动症状波动 服药服药35年后，年后，4080出现症状快速波动，出现出现症状快速波动，出现“开关反应开关反应”。可使用。可使用LDOPA/AADC抑制药缓释片抑制药缓释片或或DA受体激动药或受体激动药或MAO抑制药（司来吉兰）等抑制药（司来吉兰）等精神症状精神症状 1015出现精神错乱，幻觉、妄想、抑郁出现精神错乱，幻觉、妄想、抑郁 处理：只能用处理：只能用氯氮平氯氮平治疗（不加重锥体外系功能障碍）治疗（不加重锥体外系功能障
16、碍）药物的相互作用药物的相互作用 VitB6：AADC的辅酶的辅酶 抗精神病药：抗精神病药：抑制抑制D2R，对抗，对抗L-dopa疗效，疗效，出现药源性出现药源性PD 抗抑郁药：抗抑郁药：阻断阻断 1受体，引起直立性低血压，受体，引起直立性低血压，增加副作用增加副作用 不宜合用不宜合用（二）左旋多巴的增效剂（二）左旋多巴的增效剂氨基酸脱羧酶氨基酸脱羧酶（AADC）抑制剂：抑制剂：卡比多巴、苄丝肼卡比多巴、苄丝肼MAOB抑制剂：抑制剂：司来吉兰司来吉兰COMT抑制药：抑制药：硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋外周外周 脑脑卡比多巴卡比多巴苄丝肼苄丝肼托卡朋托卡朋安托卡朋安托卡朋硝替卡朋硝替卡朋二羟乙酸二羟乙酸司来吉兰司来吉兰托卡朋托卡朋左旋多巴在外周和脑内代谢左旋多巴在外周和脑内代谢1.氨基酸脱羧酶（氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药）抑制药卡卡 比比 多多 巴巴（carbidopa），），苄丝肼苄丝肼（benserazide）L-芳香氨基酸脱羧酶抑芳香氨基酸脱羧酶抑制药，不易透过制药，不易透过BBB提高提高L-dopa疗效，降低不良反应疗效，降低不良反应 复方多巴是治复方
