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1、高血压时间治疗学平稳降压新理念 人体的生理活动存在生物节律地球的自转带来了昼夜的交替，为了适应这种昼夜环境周期性的变化，生物界的各种功能都有明显的昼夜节律。经过长期进化，人体内发育出一种特殊的功能生物钟，用来协调各种不同组织与器官的昼夜节律。、机体内各种不同的生理活动按一定的时间顺序发生变化，这种变化的节律称为生物节律。常见的生物节律有三类以血压为例，绝大多数正常人在一天24小时中血压呈规律性波动近日节律近日节律：24小时为一周期小时为一周期超日节律超日节律：一周期明显短于：一周期明显短于24小时小时亚日节律亚日节律：一周期明显长于：一周期明显长于24小时小时2004全国时间生物医学学术会议侵
2、入性测量方法侵入性测量方法汞柱血压计汞柱血压计可观测一段时间内（通常24h内)的血压变化1905年，俄国医生Korotkoff发现了克氏音，凭借克氏音来测量血压的汞柱血压计成为最常用的测量方法，但是难以反映血压的波动性1733年,Reverend Stephen Hales首次在马的动脉中测量到血压随着血压监测技术进步，血压波动越来越受到重视动态血压监测动态血压监测6PM午夜6AM中午清醒睡眠清醒入睡起床晚间血压最低血压睡醒前血压清晨血压mmHg200150100 50Hypertension.2010;56:765-773动态监测发现血压存在24h生物节律清晨醒后46小时达高峰，白天血压高于
3、夜间血压，凌晨23时血压最低24h血压呈勺型变化1988年,OBrien 首次报道正常血压呈勺型变化，而夜间血压不降低或降低过度则称为非勺型。OBrien E,Sheridan J,OMalley K.Dippers and non-dippers.Lancet.1988;ii:397.时间治疗学：使药物疗效与生物节律匹配 时间治疗学是将药物的疗效与生物节律相匹配，例如昼夜节律与清醒-睡眠节律。JACC Vol.57,No.20,2011；17,2011:202930时间治疗学由来已久Almost a half a century ago the chronotherapy of conven
4、tional tablet corticosteroid medications,morning alternate day or daily prednisone and methylprednisolone tablets,was introduced and successfullyapplied in clinical practice as a means of minimizingadverse and potentiating desired effects药物时间治疗学的概念由来已久，早在1963年，就已经有学者提出了药物时间治疗学的概念，并且成功应用于临床。N Engl J
5、Med 1963;269:591-596September19,1963高血压时间治疗学的概念高血压的时间治疗学就是选择合适的药物及给药时间，使降压药物作用效应与高血压发生的节律相一致，并能24小时全程稳定地控制血压，恢复正常模式的勺型血压，减小血压的变异性，安度清晨危险，从而减轻靶器官损害，避免冠心病、急性心肌梗死、脑卒中等心脑血管疾病的发生。Blood Pressure Monitoring 2010,15:173180Clinical Focus，September 5,2005,vol 20.No17高血压时间治疗学具有重要意义高血压的时间治疗学主要目的有3个：平稳降低整体血压水平、维
6、持夜间血压适度下降、抑制清晨觉醒后的血压骤升，最终有效保护靶器官和减少心脑血管事件风险。美国预防检测评估与治疗高血压全国委员会第六次报告(-)中推荐选用日服一次能够 24小时平稳降压的长效降压药,体现了对高血压的时间治疗学原则。Hypertension:A Companion to Brenner and Rectors The Kidney2004全国时间生物医学学术会高血压时间治疗学的重要靶点：晨峰血压晨峰血压2003年首次报道晨峰血压与卒中相关“my group first demonstrated that exaggerated morning surge in BP constit
7、utes a risk for stroke independent of 24-hour”首次利用动态血压监测发现晨峰血压与卒中存在关联，是降压治疗的一个重要靶点。Circulation 2003;107;1401-1406常用晨峰血压的定义Hypertension.2010;56:765-773最常用的晨峰血压定义为：清晨夜间血压差值=清晨醒后6点-8点测得的平均血压减去夜间最低血压晨峰血压与心血管风险存在拐点效应晨峰血压与心血管事件的关系并不是呈直线关系，而是存在一个拐点。Hypertension.2010;55:1040-1048.当清晨夜间血压差值37.0 mm Hg，全因死亡（HR
8、=1.32,95%CI1.098-1.59，P=0.004）风险显著增加当清晨夜间血压差值37.0 mm Hg，心血管事件（HR=1.30,95%CI1.06-1.60，P=0.01）风险显著增加 尽管晨峰血压的诊断指标尚未达成统一，但其危害性是公认的，是心脑血管事件高发和靶器官损害的重要原因之一。2009全国时间生物医学学术会晨峰血压是发现早期血管病变最好的时间窗清晨是发现早期血管损伤如小血管重塑和内皮功能异常的最佳时间窗Journal of Hypertension 2007,25:15731575晨峰血压加重颈动脉IMTCIMT(mm)1.0960.05合并晨峰血压现象的高血压患者(n=
9、128)无晨峰血压现象的高血压患者(n=196)CIMT(mm)0.7960.06AJH 2005;18:308318晨峰血压：高血压患者卒中的最强独立预测因素Hypertens Res 2006;29:581587与诊室血压、24h动态血压，清醒、睡眠状态时段血压等相比，清晨SBP升高是卒中事件的最强预测因素（RR=1.44,95%CI 1.25-1.67，P0.0001)白大衣高血压（n=147）白大衣高血压+清晨高血压（n=58）持续高血压（n=228）清晨高血压（n=86）不同高血压亚组晨峰高血压患者无症状梗死/临床卒中发生率更高*P135/85 mmHg)Blood Pressure
10、 Monitoring 2002,7:111-116指南推荐一日一次长效降压药物JNC72007ESC/ESH高血压指南一日一次长效降压药物2010中国高血压指南长效CCB类药物控制晨峰血压效果如何？Lancet.2010;375:90615针对398项试验的荟萃分析，比较不同类别降压药物对收缩压变异性的影响SD:血压变异度 患者血压变化的标准差Variance Ratio:变异比 患者血压变化方差（SD2）,评价个体血压变异(within-individual variance)的替代指标比较不同药物降压平稳性，CCB类平稳性最高日本互联网高血压控制研究55例原发性高血压门诊患者选自日本的5
11、所医院血压140/90mmHg所有患者只服用氨氯地平或拜新同，而不服用其他CCB患者及分组患者及分组试验设计，基线血压随机分组拜新同（20-80mg）氨氯地平（2.5-10mg）治疗6周血压达标：135/85mmHg治疗6周继续治疗6周继续治疗6周拜新同（20-80mg）氨氯地平（2.5-10mg）患者血压早晚各测一次，通过互联网进行信息搜集拜新同组氨氯地平组*P0.05 vs.氨氯地平*60801001201401338113180收缩压舒张压血压（mmHg）J Hypertens.2007;25(11):2352-2358拜新同更平稳控制晨峰血压 降低卒中死亡率SBP：收缩压；IHD：缺血
12、性心脏病Lewington S，et al.Lancet 2002;360:1903-1913.血压轻微的下降带来显著心脑血管获益7%SBP降低荟萃分析：61个前瞻性观察研究，1,000,000名成人，12,700,000患者/年 降低缺血性 心脏病死亡率10%2 mmHgRockville.MD.US Food and Drug Advisory Administration 1988.Meredith PA,Elliott HL.J Cardiovasc Pharmacol.1994;23 Suppl 5:S26-30.l T/P比值：FDA评价降压药物疗效持久的金指标l FDA抗高血压药
13、物指南建议：降压药物经安慰剂校正后的T/P比值不应小于50%-66%l T/P比值越接近1越理想l T/P比值高能够减少血压波动，降低由血压波动导致的致死率T/P比值评价血压长效平稳的另一重要指标INSIGHT试验：拜新同治疗4年良好控制24h血压Journal of Hypertension 2002,20:545-553收缩压时间（h）拜新同4年间T/P比值始终超过FDA规定值基线第一年第二年第三年第四年舒张压基线血压(mmHg)基线16014013012011010090807060150913172119(小时)5拜新同降压疗效与高血压生物节律相一致，拜新同降压疗效与高血压生物节律相一
14、致，24h24h平平稳，符合高血压时间治疗学需求。稳，符合高血压时间治疗学需求。拜新同良好控制晨峰血压24h平稳降压源自经典CCB分子独特控释技术不激活交感高血压的时间治疗可经两种途径实现1根据降压药物的药代动力学及时间药理学特点，有针对性的调整给药时间及剂量应用定时定量释放活性成分的降压药物212004全国时间生物医学学术会拜新同独特的控释技术高科技激光打孔技术拜新同胃肠道控释系统使药物恒速恒量释放，血药浓度24小时平稳持久血浆浓度（ng/ml）020024681012406080100给药后时间(小时)药物在一定时间内以一定质量释放，单位时间释放量恒定药物在一定时间内以一定比例释放，单位时
15、间释放量随药物服用时间递减020024681012406080100给药后时间(小时)血浆浓度（ng/ml）拜新同24h恒速释放：时间治疗学的完美体现零级释放一级释放一级释放时间（小时）247248血药浓度0控释制剂长半衰期药物缓释制剂给药给药给药中毒浓度最低有效浓度多次给药的药-时曲线模拟图比较不同剂型长效CCB控释技术带来的优势拜新同有效控制晨峰的独特机制，除了控释技术带来的长效平稳的降压效果外，同样不引起交感激活清晨交感活性明显增强，是晨峰血压发生的重要因素Journal of Hypertension 1994,12:277-283血浆肾素活性（ng/ml/h)012345睡眠至觉醒2
16、3:00 03:00 07:00 11:00 15:00 19:00 23:00长效CCB对中枢和外周交感神经无显著影响药物类别药物类别 中枢交感中枢交感 外周交感外周交感 心脏交感心脏交感 神经作用神经作用 神经作用神经作用 神经作用神经作用中枢交感神经阻滞剂中枢交感神经阻滞剂67-阻滞剂阻滞剂67 噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂70 抗醛固酮药抗醛固酮药73-阻滞剂阻滞剂68短效的钙离子拮抗剂短效的钙离子拮抗剂71长效的钙离子拮抗剂长效的钙离子拮抗剂71血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂69血管紧张素血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂70American Journal of Hypertension,advance online publication 22 July 2010无变化加强减弱显著加强显著减弱长效硝苯地平与氨氯地平对交感-副交感活性的影响 随机、开放、交叉临床试验 48例原发性高血压患者（收缩压140mmHg，舒张压90mmHg）所有患者均分别接受8个月长效硝苯地平和氨氯地平治疗，共计16个月M Fukuda et al.Hypertens Res.2009 May
